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Cell Rep ; 17(1): 221-232, 2016 09 27.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-27681433

RESUMO

Microvascular endothelial cells maintain a tight barrier to prevent passage of plasma and circulating immune cells into the extravascular tissue compartment, yet endothelial cells respond rapidly to vasoactive substances, including thrombin, allowing transient paracellular permeability. This response is a cornerstone of acute inflammation, but the mechanisms responsible are still incompletely understood. Here, we demonstrate that thrombin triggers MALT1 to proteolytically cleave cylindromatosis (CYLD). Fragmentation of CYLD results in microtubule disruption and a cascade of events leading to endothelial cell retraction and an acute permeability response. This finding reveals an unexpected role for the MALT1 protease, which previously has been viewed mostly as a driver of pro-inflammatory NF-κB signaling in lymphocytes. Thus, MALT1 not only promotes immune cell activation but also acutely regulates endothelial cell biology, actions that together facilitate tissue inflammation. Pharmacologic inhibition of MALT1 may therefore have synergistic impact by targeting multiple disparate steps in the overall inflammatory response.


Assuntos
Caspases/imunologia , Cisteína Endopeptidases/imunologia , Células Endoteliais/efeitos dos fármacos , Microtúbulos/efeitos dos fármacos , Proteínas de Neoplasias/imunologia , Trombina/farmacologia , Animais , Transporte Biológico , Proteínas Adaptadoras de Sinalização CARD/genética , Proteínas Adaptadoras de Sinalização CARD/imunologia , Caspases/genética , Linhagem Celular , Cisteína Endopeptidases/genética , Enzima Desubiquitinante CYLD , Células Endoteliais/citologia , Células Endoteliais/imunologia , Regulação da Expressão Gênica , Quinase I-kappa B/genética , Quinase I-kappa B/imunologia , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Microtúbulos/ultraestrutura , Proteína de Translocação 1 do Linfoma de Tecido Linfoide Associado à Mucosa , NF-kappa B/genética , NF-kappa B/imunologia , Proteínas de Neoplasias/genética , Permeabilidade/efeitos dos fármacos , Cultura Primária de Células , Receptor PAR-1/genética , Receptor PAR-1/imunologia , Transdução de Sinais , Trombina/metabolismo
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