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Cell Metab ; 33(4): 833-844.e5, 2021 04 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33571454

RESUMO

Uncertainty exists as to whether the glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) should be activated or inhibited for the treatment of obesity. Gipr was recently demonstrated in hypothalamic feeding centers, but the physiological relevance of CNS Gipr remains unknown. Here we show that HFD-fed CNS-Gipr KO mice and humanized (h)GIPR knockin mice with CNS-hGIPR deletion show decreased body weight and improved glucose metabolism. In DIO mice, acute central and peripheral administration of acyl-GIP increases cFos neuronal activity in hypothalamic feeding centers, and this coincides with decreased body weight and food intake and improved glucose handling. Chronic central and peripheral administration of acyl-GIP lowers body weight and food intake in wild-type mice, but shows blunted/absent efficacy in CNS-Gipr KO mice. Also, the superior metabolic effect of GLP-1/GIP co-agonism relative to GLP-1 is extinguished in CNS-Gipr KO mice. Our data hence establish a key role of CNS Gipr for control of energy metabolism.


Assuntos
Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Ingestão de Alimentos/efeitos dos fármacos , Polipeptídeo Inibidor Gástrico/farmacologia , Receptores dos Hormônios Gastrointestinais/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Animais , Sistema Nervoso Central/metabolismo , Dieta Hiperlipídica , Polipeptídeo Inibidor Gástrico/química , Peptídeo 1 Semelhante ao Glucagon/farmacologia , Humanos , Hipotálamo/metabolismo , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Transgênicos , Obesidade/metabolismo , Obesidade/patologia , Obesidade/prevenção & controle , Proteínas Proto-Oncogênicas c-fos/metabolismo , Receptores dos Hormônios Gastrointestinais/deficiência , Receptores dos Hormônios Gastrointestinais/genética
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