RESUMO
The YAP/Hippo pathway is an organ growth and size regulation rheostat safeguarding multiple tissue stem cell compartments. LATS kinases phosphorylate and thereby inactivate YAP, thus representing a potential direct drug target for promoting tissue regeneration. Here, we report the identification and characterization of the selective small-molecule LATS kinase inhibitor NIBR-LTSi. NIBR-LTSi activates YAP signaling, shows good oral bioavailability, and expands organoids derived from several mouse and human tissues. In tissue stem cells, NIBR-LTSi promotes proliferation, maintains stemness, and blocks differentiation in vitro and in vivo. NIBR-LTSi accelerates liver regeneration following extended hepatectomy in mice. However, increased proliferation and cell dedifferentiation in multiple organs prevent prolonged systemic LATS inhibition, thus limiting potential therapeutic benefit. Together, we report a selective LATS kinase inhibitor agonizing YAP signaling and promoting tissue regeneration in vitro and in vivo, enabling future research on the regenerative potential of the YAP/Hippo pathway.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases , Proteínas Serina-Treonina Quinases , Proteínas de Sinalização YAP , Animais , Humanos , Camundongos , Proliferação de Células , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Células-Tronco/metabolismo , Fatores de Transcrição/metabolismo , Proteínas de Sinalização YAP/agonistas , Proteínas de Sinalização YAP/efeitos dos fármacos , Proteínas de Sinalização YAP/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologiaRESUMO
The elastic properties of conductance arteries are one of the most important hemodynamic functions in the body, and data continue to emerge regarding the importance of their dysfunction in vascular aging and a range of cardiovascular diseases. Here, we provide new insight into the integrative physiology of arterial stiffening and its clinical consequence. We also comprehensively review progress made on pathways/molecules that appear today as important basic determinants of arterial stiffness, particularly those mediating the vascular smooth muscle cell (VSMC) contractility, plasticity and stiffness. We focus on membrane and nuclear mechanotransduction, clearance function of the vascular wall, phenotypic switching of VSMCs, immunoinflammatory stimuli and epigenetic mechanisms. Finally, we discuss the most important advances of the latest clinical studies that revisit the classical therapeutic concepts of arterial stiffness and lead to a patient-by-patient strategy according to cardiovascular risk exposure and underlying disease.
Assuntos
Doenças Cardiovasculares , Rigidez Vascular , Humanos , Mecanotransdução Celular , Artérias/metabolismo , Doenças Cardiovasculares/metabolismo , Envelhecimento/metabolismoRESUMO
Objetivos. El boletín de notas de México correspondiente al 2018 evalúa las oportunidades a disposición de la población infantil y joven mexicana para que puedan desarrollar niveles adecuados de actividad física y sueño, y disminuyan el sedentarismo.Métodos. El boletín es un sistema de vigilancia que recopila los datos obtenidos en las encuestas nacionales, censos, documentos gubernamentales, sitios web, literatura gris y estudios publicados con respecto al análisis de 16 indicadores en 4 categorías: comportamientos diarios, estado físico, entornos y fuentes influyentes, y estrategias e inversión. Los datos fueron cotejados con los puntos de referencia establecidos. A cada indicador se le asignó una calificación entre 1 y 10 (< 6 significa reprobado) o fue marcado como "incompleto" si los datos eran nulos o insuficientes. Resultados. Las calificaciones obtenidas para los comportamientos diarios fueron: actividad física en general: 4; participación en actividades deportivas organizadas: 5; juego activo: 3; modalidades de transporte activas: 5; sueño: 7; y sedentarismo: 3. El estado físico obtuvo un 7. Las calificaciones para los entornos y fuentes influyentes fueron: familiares y pares: "incompleto"; escuela: 3; comunidad y entorno: 4. Para las estrategias e inversión: estrategias gubernamentales: 6; entidades no gubernamentales: 2.Conclusiones. Las bajas calificaciones obtenidas en 11 de los 16 indicadores demuestran que las escuelas, las familias, las comunidades y el gobierno tienen que aunar esfuerzos para mejorar las oportunidades que tiene la población infantil y joven en México para desarrollar niveles de actividad física satisfactorios.(AU)
ABSTRACT The Lancet Commission on Hypertension identified that a key action to address the worldwide burden of high blood pressure (BP) was to improve the quality of BP measurements by using BP devices that have been validated for accuracy. Currently, there are over 3 000 commercially available BP devices, but many do not have published data on accuracy testing according to established scientific standards. This problem is enabled through weak or absent regulations that allow clearance of devices for commercial use without formal validation. In addition, new BP technologies have emerged (e.g. cuffless sensors) for which there is no scientific consensus regarding BP measurement accuracy standards. Altogether, these issues contribute to the widespread availability of clinic and home BP devices with limited or uncertain accuracy, leading to inappropriate hypertension diagnosis, management and drug treatment on a global scale. The most significant problems relating to the accuracy of BP devices can be resolved by the regulatory requirement for mandatory independent validation of BP devices according to the universally-accepted International Organization for Standardization Standard. This is a primary recommendation for which there is an urgent international need. Other key recommendations are development of validation standards specifically for new BP technologies and online lists of accurate devices that are accessible to consumers and health professionals. Recommendations are aligned with WHO policies on medical devices and universal healthcare. Adherence to recommendations would increase the global availability of accurate BP devices and result in better diagnosis and treatment of hypertension, thus decreasing the worldwide burden from high BP.(AU)
RESUMO A Comissão Lancet sobre Hipertensão Arterial identificou que uma iniciativa central para enfrentar a carga mundial da hipertensão arterial seria a melhoria na qualidade da mensuração da pressão arterial pelo uso aparelhos de pressão arterial validados quanto à acurácia. Atualmente, existem mais de 3 000 aparelhos de pressão arterial disponíveis comercialmente; entretanto, muitos não têm dados publicados sobre testes de acurácia realizados de acordo com padrões científicos estabelecidos. Este problema resulta de regulamentação fraca ou inexistente, o que permite a aprovação para uso comercial de dispositivos sem validação formal. Além disso, surgiram novas tecnologias de mensuração da pressão arterial (por exemplo, sensores sem algemas) sem consenso científico quanto aos padrões de acurácia. No conjunto, essas questões contribuem para a oferta generalizada de dispositivos de pressão arterial clínica e domiciliar com acurácia limitada ou incerta, levando a diagnóstico, gerenciamento e tratamento inadequados da hipertensão em escala global. Os problemas mais significativos relacionados com a acurácia dos dispositivos de pressão arterial podem ser resolvidos por regulamentação que imponha a obrigatoriedade de validação independente dos aparelhos de pressão arterial, de acordo com a norma universalmente aceita pela Organização Internacional de Normalização. Esta é uma recomendação fundamental para a qual existe uma necessidade internacional urgente. Outras recomendações essenciais incluem o desenvolvimento de padrões de validação especificamente para novas tecnologias de mensuração da pressão arterial e listas on-line de aparelhos com acurácia adequada que sejam acessíveis aos consumidores e profissionais de saúde. As recomendações estão alinhadas com as políticas da Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre dispositivos médicos e atenção universal à saúde. A adesão às recomendações aumentaria a oferta global de dispositivos de pressão arterial com acurácia adequada e resultaria em melhor diagnóstico e tratamento da hipertensão arterial, diminuindo assim a carga mundial dessa doença.(AU)