RESUMO
Previous work investigating tricyclic pyrrolopyrazines as kinase cores led to the discovery that 1-cyclohexyl-6H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine (12) had Jak inhibitory activity. Herein we describe our initial efforts to develop orally bioavailable analogs of 12 with improved selectivity of Jak1 over Jak2.
Assuntos
Janus Quinase 1/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazinas/farmacologia , Triazóis/farmacologia , Animais , Linhagem Celular , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Janus Quinase 1/metabolismo , Masculino , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/síntese química , Triazóis/químicaRESUMO
Interest in therapeutic kinase inhibitors continues to grow beyond success in oncology. To date, ATP-mimetic kinase inhibitors have focused primarily on monocyclic and bicyclic heterocyclic cores. We sought to expand on the repertoire of potential cores for kinase inhibition by exploring tricyclic variants of classical bicyclic hinge binding motifs such as pyrrolopyridine and pyrrolopyrazine. Herein we describe the syntheses of eight alternative tricyclic cores as well as in vitro screening results for representative kinases of potential therapeutic interest.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases , Células Cultivadas , Ciclização , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/química , Pirazinas/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Pirróis/farmacologiaRESUMO
The bioisosteric replacement of the indole core of CRTH2 antagonists using thienopyrroles was investigated, resulting in potent antagonists with good selectivity over DP1. Early ADME/PK assessment of this chemotype demonstrated bioavailability in mice.
Assuntos
Acetatos/farmacologia , Pirróis/química , Receptores Imunológicos/antagonistas & inibidores , Receptores de Prostaglandina/antagonistas & inibidores , Acetatos/química , Acetatos/farmacocinética , Animais , Disponibilidade Biológica , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , RatosRESUMO
A novel series of cyanoguanidine-piperazine P2X(7) antagonists were identified and structure-activity relationship (SAR) studies described. Compounds were assayed for activity at human and rat P2X(7) receptors in addition to their ability to inhibit IL-1 beta release from stimulated human whole blood cultures. Compound 27 possesses potent activity (0.12 microM) in this latter assay and demonstrates moderate clearance in-vivo.
Assuntos
Guanidinas/química , Piperazinas/química , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2 , Animais , Química Farmacêutica/métodos , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Interleucina-1beta/antagonistas & inibidores , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Piperazina , Ratos , Receptores Purinérgicos P2/química , Receptores Purinérgicos P2X7 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of cyanoguanidine-piperazine P2X(7) antagonists was designed based upon the structure of A-740003. Structure-activity relationship (SAR) studies focused on the piperazine moiety and the right hand side substitution. Compounds were assayed for activity at human and rat P2X(7) receptors and compound 29 was found to possess potent activity (IC(50)=30-60 nM) at both species.
Assuntos
Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2 , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Animais , Humanos , Técnicas In Vitro , Estrutura Molecular , Ratos , Receptores Purinérgicos P2/metabolismo , Receptores Purinérgicos P2X7 , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We describe the identification, SAR, and in vivo pharmacology of a new series of Src-family selective Lck inhibitors. These thienopyridines were designed based on a desire to access the unique residues in the extended hinge region of Lck.
Assuntos
Proteína Tirosina Quinase p56(lck) Linfócito-Específica/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Sítios de Ligação , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Quinases da Família src/antagonistas & inibidoresRESUMO
N-Acylated ornithine analogues of daptomycin were synthesized and tested for their antibacterial efficacy.
Assuntos
Antibacterianos/síntese química , Daptomicina/análogos & derivados , Daptomicina/síntese química , Ornitina/análogos & derivados , Sepse/tratamento farmacológico , Infecções Estafilocócicas/tratamento farmacológico , Animais , Antibacterianos/farmacologia , Daptomicina/farmacologia , Camundongos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Ornitina/síntese química , Ornitina/farmacologia , Staphylococcus aureus/patogenicidadeRESUMO
Synthetic array technology was utilized to rapidly synthesize and analyze a diverse set of reductive alkylation analogues of daptomycin. Analysis of the array suggested the use of polar functionality such as sulfonamides or amide or polar spaces such as piperazine would beneficially affect activity.