RESUMO
Starting from the initial bis-anilinopyrimidine 1, good potency against EphB4 was retained when benzodioxole at C-4 was replaced by an indazole. The key interactions of the indazole with the protein were characterised by crystallographic studies. Further optimisation led to compound 20, a potent inhibitor of the EphB4 and Src kinases with good pharmacokinetics in various preclinical species and high fraction unbound in plasma. Compound 20 may be used as a tool for evaluating the potential of EphB4 kinase inhibitors in vivo.
Assuntos
Benzodioxóis/síntese química , Benzodioxóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Receptor EphB4/antagonistas & inibidores , Animais , Benzodioxóis/farmacocinética , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Cristalografia por Raios X , Cães , Feminino , Masculino , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Fosforilação , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Quinases da Família src/antagonistas & inibidoresRESUMO
We have identified a new series of C-5 substituted indazolylaminoquinazolines as potent erbB2 kinase inhibitors. The lead compound 22 showed excellent in vitro potency, good physical properties, acceptable oral pharmacokinetics in rat and dog, and low human in vitro clearance. It showed at least equivalent activity dose for dose compared to lapatinib in various erbB2- or EGFR-driven xenograft models after chronic oral administration.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Indazóis/farmacologia , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinazolinas/farmacologia , Receptor ErbB-2/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cães , Fator de Crescimento Epidérmico/farmacologia , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Feminino , Hepatócitos/citologia , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Indazóis/síntese química , Queratinócitos/citologia , Queratinócitos/efeitos dos fármacos , Queratinócitos/metabolismo , Lapatinib , Masculino , Taxa de Depuração Metabólica , Camundongos , Camundongos Nus , Camundongos SCID , Microssomos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Quinazolinas/síntese química , Ratos , Ratos Wistar , Taxa de Sobrevida , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Starting from initial lead 1 containing a basic 5-substituent, optimisation of the glycolamide-derived neutral 5-substituent led to potent inhibitors of erbB2 with good pharmacokinetics. Representative compounds 19 and 21 inhibited phosphorylation of erbB2 in a mouse BT474C xenograft model after oral administration.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinazolinas/farmacologia , Receptor ErbB-2/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Linhagem Celular , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Camundongos , Transplante de Neoplasias , Fosforilação , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Quinazolinas/administração & dosagem , Quinazolinas/química , Quinazolinas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Src family kinases (SFKs) are nonreceptor tyrosine kinases that are reported to be critical for cancer progression. We report here a novel subseries of C-5-substituted anilinoquinazolines that display high affinity and specificity for the tyrosine kinase domain of the c-Src and Abl enzymes. These compounds exhibit high selectivity for SFKs over a panel of recombinant protein kinases, excellent pharmacokinetics, and in vivo activity following oral dosing. N-(5-Chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)quinazolin-4-amine (AZD0530) inhibits c-Src and Abl enzymes at low nanomolar concentrations and is highly selective over a range of kinases. AZD0530 displays excellent pharmacokinetic parameters in animal preclinically and in man (t(1/2) = 40 h). AZD0530 is a potent inhibitor of tumor growth in a c-Src-transfected 3T3-fibroblast xenograft model in vivo and led to a significant increase in survival in a highly aggressive, orthotopic model of human pancreatic cancer when dosed orally once daily. AZD0530 is currently undergoing clinical evaluation in man.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Benzodioxóis/síntese química , Benzodioxóis/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Tirosina Quinases/química , Quinazolinas/síntese química , Quinazolinas/farmacologia , Quinases da Família src/antagonistas & inibidores , Quinases da Família src/química , Células 3T3 , Animais , Antineoplásicos/farmacocinética , Benzodioxóis/farmacocinética , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Fenômenos Químicos , Físico-Química , Cristalografia por Raios X , Cães , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Feminino , Humanos , Indicadores e Reagentes , Masculino , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Invasividade Neoplásica/prevenção & controle , Quinazolinas/farmacocinética , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Termodinâmica , Transplante Heterólogo , Quinases da Família src/biossínteseRESUMO
A series of novel C-5 substituted anilinoquinazolines, selected on the basis of docking experiments and overlays with ATP in the active site of EGFR tyrosine kinase, have been prepared and found to be potent inhibitors. In vivo pharmacokinetics and disease model activity are discussed.
Assuntos
Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases , Quinazolinas , Ribose/metabolismo , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Sítios de Ligação , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Neoplasias do Colo/tratamento farmacológico , Feminino , Humanos , Células KB/efeitos dos fármacos , Camundongos , Camundongos Nus , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinazolinas/síntese química , Quinazolinas/farmacocinética , Quinazolinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo , Células Tumorais CultivadasRESUMO
A series of 5,7-disubstituted quinazolines, bearing 4-heteroaryl substituents such as 2-pyridinylamine or 2-pyrazinylamine, has been synthetised and evaluated as c-Src kinase inhibitors. Highly potent inhibition, high selectivity and physical properties suitable for oral dosing were achieved within this series: 23d and 42 were identified as sub-0.1muM inhibitors in a c-Src-driven cell proliferation assay and displayed adequate rat pharmacokinetics after oral administration.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Compostos de Anilina/síntese química , Compostos de Anilina/farmacologia , Animais , Proteína Tirosina Quinase CSK , Divisão Celular , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Isomerismo , Cinética , Modelos Moleculares , Quinazolinas/síntese química , Quinazolinas/farmacologia , Ratos , Quinases da Família srcRESUMO
Starting from a 6,7-substituted quinazoline lead 4, optimisation of 5-substituted quinazolines containing an extended aniline motif led to potent and selective inhibitors of erbB2 receptor tyrosine kinase, and a representative compound 12a inhibited tumour growth in a mouse xenograft model.