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Cell Rep Med ; 2(12): 100464, 2021 12 21.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35028606

RESUMO

Immune agonist antibodies (IAAs) are promising immunotherapies that target co-stimulatory receptors to induce potent anti-tumor immune responses, particularly when combined with checkpoint inhibitors. Unfortunately, their clinical translation is hampered by serious dose-limiting, immune-mediated toxicities, including high-grade and sometimes fatal liver damage, cytokine release syndrome (CRS), and colitis. We show that the immunotoxicity, induced by the IAAs anti-CD40 and anti-CD137, is dependent on the gut microbiota. Germ-free or antibiotic-treated mice have significantly reduced colitis, CRS, and liver damage following IAA treatment compared with conventional mice or germ-free mice recolonized via fecal microbiota transplant. MyD88 signaling is required for IAA-induced CRS and for anti-CD137-induced, but not anti-CD40-induced, liver damage. Importantly, antibiotic treatment does not impair IAA anti-tumor efficacy, alone or in combination with anti-PD1. Our results suggest that microbiota-targeted therapies could overcome the toxicity induced by IAAs without impairing their anti-tumor activity.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Antígenos CD40/imunologia , Microbioma Gastrointestinal , Imunoterapia/efeitos adversos , Membro 9 da Superfamília de Receptores de Fatores de Necrose Tumoral/imunologia , Animais , Antibacterianos/farmacologia , Ácidos e Sais Biliares/metabolismo , Síndrome da Liberação de Citocina/imunologia , Síndrome da Liberação de Citocina/patologia , Transplante de Microbiota Fecal , Microbioma Gastrointestinal/efeitos dos fármacos , Vida Livre de Germes , Inflamação/patologia , Interferon Tipo I/metabolismo , Metabolismo dos Lipídeos/efeitos dos fármacos , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/imunologia , Fígado/metabolismo , Fígado/patologia , Camundongos Endogâmicos C57BL , Fator 88 de Diferenciação Mieloide/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo
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