RESUMO
The SAR of a series of pyridazinone derived 5-HT(2C) agonists has been explored and resulted in identification of a compound with excellent levels of 5-HT(2C) functional agonism and selectivity over 5-HT(2A) and 5-HT(2B). This compound displayed good in vivo efficacy in pre-clinical models of stress urinary incontinence, despite having physiochemical properties commensurate with impaired CNS penetration.
Assuntos
Piperazinas/síntese química , Piridazinas/síntese química , Agonistas do Receptor 5-HT2 de Serotonina , Agonistas do Receptor de Serotonina/síntese química , Animais , Cães , Desenho de Fármacos , Humanos , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacocinética , Piridazinas/farmacologia , Receptor 5-HT2A de Serotonina/metabolismo , Receptor 5-HT2B de Serotonina/metabolismo , Receptor 5-HT2C de Serotonina/metabolismo , Agonistas do Receptor de Serotonina/química , Agonistas do Receptor de Serotonina/farmacocinética , Relação Estrutura-Atividade , Incontinência Urinária por Estresse/tratamento farmacológicoRESUMO
This paper reports the synthesis and biological activity of a novel series of aryl-morpholine dopamine receptor agonists. Several compounds show high levels of functional selectivity for the D3 over the D2 dopamine receptor. Compound 26 has >1000-fold functional selectivity and has been successfully progressed in vivo using an intranasal delivery route.
Assuntos
Agonistas de Dopamina/administração & dosagem , Agonistas de Dopamina/síntese química , Desenho de Fármacos , Receptores de Dopamina D3/agonistas , Administração Intranasal , Animais , Cristalografia por Raios X , Cães , Agonistas de Dopamina/química , Agonistas de Dopamina/farmacocinética , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Ratos , Receptores de Dopamina D3/metabolismo , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of substituted glutaramides were synthesised using Candoxatrilat 1 as a lead and evaluated for potency against neutral endopeptidase (NEP) as a potential treatment for female sexual arousal disorder (FSAD). In this paper, we describe studies in which we were able to increase NEP activity substantially over the levels reported for previous compounds from this programme by appropriate substitution in both the P(1)(') and P(2)(') regions. Optimisation led to the 4-chlorophenpropylamide S-30 which was selected as a candidate for further study.
Assuntos
Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/síntese química , Neprilisina/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/síntese química , Disfunções Sexuais Psicogênicas/tratamento farmacológico , Animais , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Cães , Feminino , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Masculino , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Coelhos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , SuínosRESUMO
Female sexual arousal disorder (FSAD) is a highly prevalent sexual disorder affecting up to 40% of women. We describe herein our efforts to identify a selective neutral endopeptidase (NEP) inhibitor as a potential treatment for FSAD. The rationale for this approach, together with a description of the medicinal chemistry strategy, lead compounds, and SAR investigations are detailed. In particular, the strategy of starting with the clinically precedented selective NEP inhibitor, Candoxatrilat, and targeting low molecular weight and relatively polar mono-carboxylic acids is described. This led ultimately to the prototype development candidate R-13, for which detailed pharmacology and pharmacokinetic parameters are presented.(1)
Assuntos
Ácidos Carbocíclicos/síntese química , Amidas/síntese química , Neprilisina/antagonistas & inibidores , Ácidos Pentanoicos/síntese química , Disfunções Sexuais Psicogênicas/tratamento farmacológico , Tiadiazóis/síntese química , Ácidos Carbocíclicos/farmacocinética , Ácidos Carbocíclicos/farmacologia , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Animais , Células CHO , Clitóris/irrigação sanguínea , Clitóris/efeitos dos fármacos , Cricetinae , Cricetulus , Cães , Feminino , Humanos , Masculino , Ácidos Pentanoicos/farmacocinética , Ácidos Pentanoicos/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Coelhos , Ratos , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Fluxo Sanguíneo Regional/efeitos dos fármacos , Especificidade da Espécie , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazóis/farmacocinética , Tiadiazóis/farmacologia , Vagina/irrigação sanguínea , Vagina/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of small molecule glutaramides were synthesized and evaluated for potency against canine and human neutral endopeptidase using target criteria of molecular weight <400 and log P between 2 and 4.5 to maximize the likelihood of achieving good oral absorption. The structure-activity relationship (SAR) investigations described in this paper led to the identification of an ethyl 1,3,4-thiadiazole glutaramide which demonstrated good neutral endopeptidase potency, selectivity and excellent oral absorption in the rat.