RESUMO
The structure activity relationship of the prime region of conformationally restricted hydroxyethylamine (HEA) BACE inhibitors is described. Variation of the P1' region provided selectivity over Cat-D with a series of 2,2-dioxo-isothiochromanes and optimization of the P2' substituent of chromane-HEA(s) with polar substituents provided improvements in the compound's in vitro permeability. Significant potency gains were observed with small aliphatic substituents such as methyl, n-propyl, and cyclopropyl when placed at the C-2 position of the chromane.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Cromanos/química , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Sítios de Ligação , Células Cultivadas , Etilaminas/síntese química , Etilaminas/química , Etilaminas/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Polo-like kinase-2 (Plk-2) has been implicated as the dominant kinase involved in the phosphorylation of α-synuclein in Lewy bodies, which are one of the hallmarks of Parkinson's disease neuropathology. Potent, selective, brain-penetrant inhibitors of Plk-2 were obtained from a structure-guided drug discovery approach driven by the first reported Plk-2-inhibitor complexes. The best of these compounds showed excellent isoform and kinome-wide selectivity, with physicochemical properties sufficient to interrogate the role of Plk-2 inhibition inâ vivo. One such compound significantly decreased phosphorylation of α-synuclein in rat brain upon oral administration and represents a useful probe for future studies of this therapeutic avenue toward the potential treatment of Parkinson's disease.
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Encéfalo/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , alfa-Sinucleína/metabolismo , Animais , Sítios de Ligação , Barreira Hematoencefálica/metabolismo , Feminino , Células HEK293 , Meia-Vida , Humanos , Masculino , Camundongos , Simulação de Dinâmica Molecular , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Isoformas de Proteínas/antagonistas & inibidores , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Ratos , Ratos Sprague-DawleyRESUMO
Herein, we describe our strategy to design metabolically stable γ-secretase inhibitors which are selective for inhibition of Aß generation over Notch. We highlight our synthetic strategy to incorporate diversity and chirality. Compounds 30 (ELND006) and 34 (ELND007) both entered human clinical trials. The in vitro and in vivo characteristics for these two compounds are described. A comparison of inhibition of Aß generation in vivo between 30, 34, Semagacestat 41, Begacestat 42, and Avagacestat 43 in mice is made. 30 lowered Aß in the CSF of healthy human volunteers.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Peptídeos beta-Amiloides/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Quinolinas/farmacologia , Receptores Notch/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Peptídeos beta-Amiloides/líquido cefalorraquidiano , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Animais , Área Sob a Curva , Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos/genética , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/química , Proteínas de Homeodomínio/genética , Humanos , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacocinética , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacocinética , RNA Mensageiro/genética , RNA Mensageiro/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Notch/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Fatores de Tempo , Fatores de Transcrição HES-1RESUMO
Utilizing a structure based design approach, combined with extensive medicinal chemistry execution, highly selective, potent and novel BACE1 inhibitor 8 (BACE1 Alpha assay IC50=8nM) was made from a weak µM potency hit in an extremely efficient way. The detailed SAR and general design approaches will be discussed.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Isoquinolinas/farmacologia , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Tiofenos/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Isoquinolinas/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/químicaRESUMO
Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disease affecting millions of people. ß-secretase-1 (BACE1), an enzyme involved in the processing of the amyloid precursor protein (APP) to form Aß is a validated target for AD. Herein, the authors develop and validate a novel binding assay for BACE1 using the AlphaScreen platform that is amenable for high-throughput screening (HTS). Small-molecule BACE1 inhibitors of the hydroxyethylamine, hydantoin, and sulfamide classes were functionalized by biotin PEG linkers of varying lengths forming probes that were bound to streptavidin donor beads. BACE1 was coupled to nickel-chelate acceptor beads. Upon mixing, probes designed from all three classes registered high signal-to-background values in the AlphaScreen binding assay, where the interaction between probe and BACE1 was completely blocked by free parent compound. A probe from the hydantoin class was chosen for further optimization, where the final assay conditions of 50 nM BACE and 250 nM probe were used and Z(') values >0.75 were commonly observed. IC50 values determined by the AlphaScreen assay format exhibited ~10-fold greater sensitivity when compared with a fluorescence polarization-based activity assay. The assay was miniaturized to a 1536-well format for HTS, in which 525 000 compounds were screened.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ensaios de Triagem em Larga Escala/métodos , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Doença de Alzheimer/enzimologia , Doença de Alzheimer/metabolismo , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Humanos , Hidantoínas , Concentração Inibidora 50 , Sensibilidade e EspecificidadeRESUMO
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are associated with familial Parkinson's disease (PD). The kinase activity of this complex protein is increased by pathogenic mutations. Inhibition of LRRK2 kinase activity has therefore emerged as a promising approach for the treatment of PD. Herein we report our findings on a series of 4-alkylamino-7-aryl-3-cyanoquinolines that exhibit kinase inhibitory activity against both wild type and G2019S mutant LRRK2. Activity was determined in both biochemical and cellular assays. Compound 14 was further evaluated in an in vivo pharmacodynamic study and found to significantly inhibit Ser935 phosphorylation after oral dosing.
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Descoberta de Drogas , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Quinolinas/farmacologia , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Células HEK293 , Humanos , Serina-Treonina Proteína Quinase-2 com Repetições Ricas em Leucina , Camundongos , Camundongos Knockout , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Mutação , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Inhibition of LRRK2 kinase activity is a therapeutic approach that may lead to new treatments for PD. Herein we report the discovery of a series of [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines that are potent against both wild-type and mutant LRRK2 kinase activity in biochemical assays and show an unprecedented selectivity towards the G2019S mutant. A structural rational for the observed selectivity is proposed.
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Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Piridazinas/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Células HEK293 , Humanos , Serina-Treonina Proteína Quinase-2 com Repetições Ricas em Leucina , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Polo-like kinase-2 (Plk-2) is a potential therapeutic target for Parkinson's disease and this Letter describes the SAR of a series of dihydropteridinone based Plk-2 inhibitors. By optimizing both the N-8 substituent and the biaryl region of the inhibitors we obtained single digit nanomolar compounds such as 37 with excellent selectivity for Plk-2 over Plk-1. When dosed orally in rats, compound 37 demonstrated a 41-45% reduction of pS129-α-synuclein levels in the cerebral cortex.
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Desenho de Fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Encéfalo/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Células HEK293 , Meia-Vida , Humanos , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Pteridinas/síntese química , Pteridinas/química , Pteridinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Quinase 1 Polo-LikeRESUMO
The structure-activity relationship of a series of dihydroisoquinoline BACE-1 inhibitors is described. Application of structure-based design to screening hit 1 yielded sub-micromolar inhibitors. Replacement of the carboxylic acid of 1 was guided by X-ray crystallography, which allowed the replacement of a key water-mediated hydrogen bond. This work culminated in compounds such as 31, which possess good BACE-1 potency, excellent permeability and a low P-gp efflux ratio.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico/química , Desenho de Fármacos , Isoquinolinas/farmacologia , Inibidores de Proteases/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Catálise , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Isoquinolinas/síntese química , Isoquinolinas/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship (SAR) of a novel, potent and metabolically stable series of benzo [3.2.1] bicyclic sulfonamide-pyrazoles as γ-secretase inhibitors are described. Compounds that are efficacious in reducing the cortical Aßx-40 levels in FVB mice via oral dose, as well as those with high selectivity over Notch, are highlighted.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Pirazóis/farmacologia , Sulfonamidas/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Animais , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Camundongos , Pirazóis/química , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/químicaRESUMO
Leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Inhibition of LRRK2 kinase activity is a therapeutic approach that may lead to new treatments for PD. Herein we report the discovery of a series of cinnoline-3-carboxamides that are potent against both wild-type and mutant LRRK2 kinase activity in biochemical assays. These compounds are also shown to be potent inhibitors in a cellular assay and to have good to excellent CNS penetration.
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Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Amidas/síntese química , Amidas/química , Amidas/metabolismo , Animais , Sítios de Ligação , Células HEK293 , Humanos , Serina-Treonina Proteína Quinase-2 com Repetições Ricas em Leucina , Camundongos , Simulação de Acoplamento Molecular , Mutação , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , TransfecçãoRESUMO
The structure-activity relationship (SAR) of a novel, potent and metabolically stable series of sulfonamide-pyrazoles that attenuate ß-amyloid peptide synthesis via γ-secretase inhibition is detailed herein. Sulfonamide-pyrazoles that are efficacious in reducing the cortical Aßx-40 levels in FVB mice via a single PO dose, as well as sulfonamide-pyrazoles that exhibit selectivity for inhibition of APP versus Notch processing by γ-secretase, are highlighted.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Precursor de Proteína beta-Amiloide/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologia , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Animais , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/química , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/químicaRESUMO
The SAR of a series of brain penetrant, trisubstituted thiophene based JNK inhibitors with improved pharmacokinetic properties is described. These compounds were designed based on information derived from metabolite identification studies which led to compounds such as 42 with lower clearance, greater brain exposure and longer half life compared to earlier analogs.
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Encéfalo/metabolismo , Desenho de Fármacos , Degeneração Neural/prevenção & controle , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Tiofenos/farmacologia , Tiofenos/farmacocinética , Animais , Técnicas de Química Sintética , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Meia-Vida , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Camundongos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/químicaRESUMO
In this Letter, we describe the evolution of selective JNK3 inhibitors from 1, that routinely exhibit >10-fold selectivity over JNK1 and >1000-fold selectivity over related MAPKs. Strong SAR was found for substitution of the naphthalene ring, as well as for inhibitors adopting different central scaffolds. Significant potency gains were appreciated by inverting the polarity of the thione of the parent triazolothione 1, resulting in potent compounds with attractive pharmacokinetic profiles.
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Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Naftalenos/síntese química , Tionas/síntese química , Animais , Células Cultivadas , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Estrutura Molecular , Naftalenos/química , Naftalenos/farmacologia , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Tionas/química , Tionas/farmacologiaRESUMO
The SAR of a series of tri-substituted thiophene JNK3 inhibitors is described. By optimizing both the N-aryl acetamide region of the inhibitor and the 4-position of the thiophene we obtained single digit nanomolar compounds, such as 47, which demonstrated an in vivo effect on JNK activity when dosed orally in our kainic acid mouse model as measured by phospho-c-jun reduction.
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Encéfalo/metabolismo , MAP Quinase Quinase 4/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Administração Oral , Desenho de Fármacos , Ligação de Hidrogênio , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In this Letter, we describe the discovery of selective JNK2 and JNK3 inhibitors, such as 10, that routinely exhibit >10-fold selectivity over JNK1 and >1000-fold selectivity over related MAPKs, p38α and ERK2. Substitution of the naphthalene ring affords an isoform selective JNK3 inhibitor, 30, with approximately 10-fold selectivity over both JNK1 and JNK2. A naphthalene ring penetrates deep into the selectivity pocket accounting for the differentiation amongst the kinases. Interestingly, the gatekeeper Met146 sulfide interacts with the naphthalene ring in a sulfur-π stacking interaction. Compound 38 ameliorates neurotoxicity induced by amyloid-ß in human cortical neurons. Lastly, we demonstrate how to install propitious in vitro CNS-like properties into these selective inhibitors.
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Aminopiridinas/química , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 9 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Doenças Neurodegenerativas/tratamento farmacológico , Fármacos Neuroprotetores/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Triazinas/química , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/uso terapêutico , Animais , Sítios de Ligação , Sistema Nervoso Central/metabolismo , Simulação por Computador , Humanos , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Proteína Quinase 9 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Fármacos Neuroprotetores/farmacocinética , Fármacos Neuroprotetores/uso terapêutico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/uso terapêuticoRESUMO
From high throughput screening, we discovered compound 1, the prototype for a series of disubstituted thiophene inhibitors of JNK which is selective towards closely related MAP kinases p38 and Erk2. Herein we describe the evolution of these compounds to a novel class of thiophene and thiazole JNK inhibitors that retain favorable solubility, permeability, and P-gp properties for development as CNS agents for treatment of neurodegeneration. Compound 61 demonstrated JNK3 IC(50)=77 nM and retained the excellent broad kinase selectivity observed for the series.
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Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Quinolinas/síntese química , Tiazóis/química , Tiofenos/química , Animais , Desenho de Fármacos , Humanos , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Proteína Quinase 8 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 8 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacologia , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/farmacologiaRESUMO
In this Letter, we describe our efforts to design HEA BACE-1 inhibitors that are highly permeable coupled with negligible levels of permeability-glycoprotein activity. These efforts culminate in producing 16 which lowers Αß by 28% and 32% in the cortex and CSF, respectively, in the preclinical wild type Hartley guinea pig animal model when dosed orally at 30mpk BID for 2.5days.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Etilaminas/síntese química , Etilaminas/farmacologia , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Alquilação , Doença de Alzheimer , Animais , Encéfalo/metabolismo , Linhagem Celular , Cães , Desenho de Fármacos , Cobaias , Humanos , Indicadores e Reagentes , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The structure-activity relationship of the prime region of hydroxyethylamine BACE inhibitors is described. Variation in the aryl linker region with 5- and 6-membered heterocycles provided compounds such as 33 with improved permeability and reduced P-gp liability compared to benzyl amine analog 1.
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Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Etilaminas/química , Etilaminas/farmacologia , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Cristalografia por Raios X , Etilaminas/síntese química , Humanos , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteases/síntese química , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Herein we describe further evolution of hydroxyethylamine inhibitors of BACE-1 with enhanced permeability characteristics necessary for CNS penetration. Variation at the P2' position of the inhibitor with more polar substituents led to compounds 19 and 32, which retained the potency of more lipophilic analog 1 but with much higher observed passive permeability in MDCK cellular assay.