RESUMO
Anthranilamide analogues such as 23 are potent and highly selective muscarinic M2 antagonists that also show good oral bioavailability and in vivo activity.
Assuntos
Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptor Muscarínico M2/antagonistas & inibidores , ortoaminobenzoatos/química , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Bioquímica/métodos , Disponibilidade Biológica , Células CHO , Cricetinae , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Antagonistas Muscarínicos/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis, SAR and biological evaluation of symmetrical amide analogues of our clinical candidate SCH 351125 are described. A series of potent and orally bioavailable CCR5 antagonists containing symmetrical 2,6-dimethyl isonicotinamides and 2, 6-dimethyl pyrimidines amides were generated with enhanced affinity for the CCR5 receptor.
Assuntos
Amidas/síntese química , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Antagonistas dos Receptores CCR5 , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Piperidinas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Animais , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Quimiocina CCL5/antagonistas & inibidores , Óxidos N-Cíclicos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , HIV-1/efeitos dos fármacos , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Oximas , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Piridinas , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The unsymmetrical nicotinamide-N-oxide moiety in compound 1 was replaced with symmetrical isonicotinamides as well as 4,6-dimethyl pyrimidine-5-carboxamides. Compound 16 from the latter set reduced the number of rotamers, improved potency of inhibiting UIV entry, slightly diminished the affinity for the muscarine receptors and showed very good oral absorption.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/síntese química , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Antagonistas dos Receptores CCR5 , HIV-1/efeitos dos fármacos , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Área Sob a Curva , Fenômenos Químicos , Físico-Química , Meia-Vida , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Humanos , Injeções Intravenosas , Absorção Intestinal , Conformação Molecular , Piperazinas/farmacocinética , Ratos , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We previously reported the initial discovery of a novel class of stabilized benzylidene ketal M(2) receptor antagonists. This paper discusses new analogues consisting of benzamide modifications which not only improved M(2) receptor affinity and selectivity, but also enhanced the pharmacokinetic properties of the series. These changes led to the discovery of a highly potent and selective M(2) antagonist, which demonstrated in vivo efficacy and had good bioavailability in multiple species.
Assuntos
Benzamidas/química , Compostos de Benzilideno/química , Compostos de Benzilideno/farmacocinética , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/análise , Acetilcolina/biossíntese , Animais , Área Sob a Curva , Benzamidas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Microdiálise , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ratos , Receptores Muscarínicos/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and muscarinic binding properties of compounds based on the 1-[4-(4-arylsulfonyl)phenylmethyl]-4-(1-aroyl-4-piperidinyl)-piperazine skeleton are described. For compounds, substituted with appropriately configured methyl groups at the benzylic center and at the piperazine 2-position, high levels of selective, M(2) subtype affinity could be obtained, particularly when the terminal N-aroyl residue was ortho-substituted.