RESUMO
Preliminary studies indicate that it may be possible to differentiate the effects of a nephrotoxic substance from those of diuretic agents by the measurement of both urine and plasma osmolarity. The nephrotoxic substance, mercuric chloride, decreases urinary osmolality and increases plasma or serum osmolality. The diuretic agents, at exceedingly high dosages, may show a dose-related decrease in urine osmolality. However, serum osmolality either remains unchanged or is only slightly lowered. This difference in the serum response of animals treated with a nephrotoxin or diuretic agents may allow for the differentiation in toxicological studies.
Assuntos
Diuréticos/farmacologia , Capacidade de Concentração Renal/efeitos dos fármacos , Nefropatias/induzido quimicamente , Acetazolamida/farmacologia , Animais , Clorotiazida/farmacologia , Cães , Ácido Etacrínico/farmacologia , Feminino , Hidroclorotiazida/farmacologia , Masculino , Mercúrio/efeitos adversos , Mercúrio/farmacologia , Concentração Osmolar , Plasma/efeitos dos fármacosRESUMO
Cyclohexylamine (CHA), the metabolite of cyclamate produced in varying degree by gastrointestinal microorganisms, was subjected to a 2-year multi-generation feeding study in rats, at dosages of 15, 50, 100, and 150 mg/kg/d. Observations included growth, feed efficiency, clinical and hematological tests, reproduction, teratology, mortality and gross and microscopic pathology. Rats from the first litters of each generation from F0 through F4 were mated to produce the next succeeding generation. Those from the second litters of F1 through F4 were also mated, half the dams being delivered by hysterotomy for teratological examination, while litters from the other half were raised to maturity. Except for some non-progressive growth retardation in the higher dosage groups, due to lower food consumption, the physical and clinical observations in the test groups fell substantially within normal limits and were not significantly different from the untreated controls. Reproduction rates were normal in all groups but at the higher dosages the size of the litters and their weaning weights were slightly reduced. At the 150 mg/kg level, histopathological examination revealed mucosal thickening of the bladder walls and evidence of renal calcification; however, no bladder tumors were seen, such as occurred in the chronic feeding study in which rats received 2500 mg/kg of a cyclamate: saccharin (10 : 1) mixture. A significantly higher incidence of testicular atrophy, characteristic of aged rats, was observed in the F0 group at the highest dosage level; however, these males continued to be fertile, in two cases up to 6 consecutive matings.
Assuntos
Cicloexilaminas/toxicidade , Animais , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Comportamento Alimentar/efeitos dos fármacos , Feminino , Lactação/efeitos dos fármacos , Masculino , Neoplasias Experimentais/induzido quimicamente , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Gravidez , Ratos , Ratos Endogâmicos , Reprodução/efeitos dos fármacos , Fatores de Tempo , Bexiga Urinária/patologiaRESUMO
Chronic rat feeding studies were conducted on a 10: 1 cyclamate/saccharin (C/S) mixture to supplement previous investigations which had established the safety of the individual components. The test mixture was fed at dietary levels designed to furnish 500, 1120, and 2500 mg/kg body weight to groups of 35 male and 45 female rats. The protocol included observations of physical condition, growth response, food efficiency, blood, urine, and postmortem pathology. Reproduction and lactation performance was examined through 2 litters. Teratology was also investigated. Since conversion to cyclohexylamine (CHA) was found to occur in many of the rats, particularly in the higher dosage groups, it was included as an added insult in the diets of about half the animals during the last quarter of the 2-year test period. The only positive finding in these studies which proved to have crucial significance was the occurrence of papillary carcinomas in the bladders of 12 of the 70 rats fed the maximum dietary level of the mixture (equivalent to about 2500 mg/kg body weight) for periods ranging from 78 to 105 weeks (except for one earlier death). This finding was the principal reason for the removal of cyclamates from the "generally recognized as safe" (GRAS) group of non-nutritive sweeteners by the U.S. Department of Health, Education and Welfare. In the opinion of the authors, the sequelae following this precipitate ban on cyclamates, prompted by a verbal report of the preliminary findings, warrant placing the study on record for the information of toxicologists and regulatory agencies throughout the world.
Assuntos
Ciclamatos/toxicidade , Sacarina/toxicidade , Animais , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Cicloexilaminas , Dieta , Combinação de Medicamentos , Feminino , Lactação/efeitos dos fármacos , Dose Letal Mediana , Masculino , Gravidez , Ratos , Reprodução/efeitos dos fármacos , Fatores de Tempo , Neoplasias da Bexiga Urinária/induzido quimicamenteAssuntos
Anti-Inflamatórios/toxicidade , Metaloproteínas/toxicidade , Anormalidades Induzidas por Medicamentos/etiologia , Animais , Animais Recém-Nascidos , Anti-Inflamatórios/administração & dosagem , Glicemia , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Hipersensibilidade a Drogas , Feminino , Idade Gestacional , Cobaias , Haplorrinos , Cavalos , Extratos Hepáticos/administração & dosagem , Extratos Hepáticos/toxicidade , Macaca , Masculino , Metaloproteínas/administração & dosagem , Camundongos , Gravidez , Coelhos , Ratos , Reprodução/efeitos dos fármacos , Especificidade da Espécie , Fatores de TempoAssuntos
Contagem de Células Sanguíneas , Sangue , Haplorrinos/metabolismo , Alanina Transaminase/sangue , Animais , Aspartato Aminotransferases/sangue , Bilirrubina/sangue , Coagulação Sanguínea , Glicemia/análise , Proteínas Sanguíneas/análise , Nitrogênio da Ureia Sanguínea , Eletrólitos/sangue , Feminino , Hematócrito , Macaca , MasculinoAssuntos
Angiotensina II/farmacologia , Intoxicação por Tetracloreto de Carbono/fisiopatologia , Epinefrina/farmacologia , Etionina/intoxicação , Fígado/fisiopatologia , Norepinefrina/farmacologia , Fosfatase Alcalina/sangue , Animais , Aspartato Aminotransferases/sangue , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Denervação , Depressão Química , Cães , Feminino , Verde de Indocianina , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/enzimologia , Fígado/patologia , Masculino , Baço/patologia , Estimulação QuímicaAssuntos
Aditivos Alimentares/toxicidade , Glutamatos/toxicidade , Administração Oral , Animais , Animais Recém-Nascidos , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Doenças do Sistema Nervoso Central/induzido quimicamente , Cães , Hipotálamo/patologia , Injeções Subcutâneas , Camundongos , Ratos , Sódio , Cloreto de SódioAssuntos
Contagem de Células Sanguíneas , Análise Química do Sangue , Haplorrinos , Alanina Transaminase/sangue , Fosfatase Alcalina/sangue , Animais , Animais de Laboratório , Aspartato Aminotransferases/sangue , Basófilos , Bilirrubina/sangue , Fatores de Coagulação Sanguínea , Glicemia/análise , Plaquetas , Proteínas Sanguíneas/análise , Sedimentação Sanguínea , Nitrogênio da Ureia Sanguínea , Colesterol/sangue , Creatinina/sangue , Eletrólitos/sangue , Eosinófilos , Contagem de Eritrócitos , Hematócrito , Hemoglobinometria , Contagem de Leucócitos , Linfócitos , Monócitos , Piruvatos/sangue , Reticulócitos , Fatores Sexuais , Sulfobromoftaleína/sangueAssuntos
Dimetil Sulfóxido/toxicidade , Administração Oral , Animais , Contagem de Células Sanguíneas , Análise Química do Sangue , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Temperatura Corporal/efeitos dos fármacos , Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Dimetil Sulfóxido/administração & dosagem , Eletrocardiografia , Olho/efeitos dos fármacos , Feminino , Haplorrinos , Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos , Masculino , Reflexo/efeitos dos fármacos , Respiração/efeitos dos fármacos , ÁguaAssuntos
Isoproterenol/administração & dosagem , Isoproterenol/toxicidade , Anormalidades Induzidas por Medicamentos , Aerossóis , Animais , Animais Recém-Nascidos/efeitos dos fármacos , Cesárea , Equipamentos e Provisões/instrumentação , Feminino , Idade Gestacional , Hidrocarbonetos Halogenados , Lactação/efeitos dos fármacos , Placebos , Gravidez , Prenhez/efeitos dos fármacos , Compostos de Amônio Quaternário/administração & dosagem , Compostos de Amônio Quaternário/toxicidade , Coelhos , RatosAssuntos
Compostos de Anilina/toxicidade , Sulfatiazóis/toxicidade , Tetraciclina/toxicidade , Animais , Animais Recém-Nascidos/efeitos dos fármacos , Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Brônquios/efeitos dos fármacos , Cães , Feminino , Fertilidade/efeitos dos fármacos , Alimentos , Idade Gestacional , Lactação/efeitos dos fármacos , Masculino , Camundongos , Tamanho do Órgão , Fosfatos/toxicidade , Gravidez , Coelhos , Ratos , Reprodução/efeitos dos fármacos , Sulfametizol/administração & dosagem , Tetraciclina/administração & dosagem , Glândula Tireoide/efeitos dos fármacosRESUMO
Papillary transitional cell tumors were found in the urinary bladders in 8 rats out of 80 that received 2600 milligrams per kilogram of body weight per day of a mixture of sodium cyclamate and sodium saccharin (10:1) for up to 105 weeks. From week 79 on, several of these rats received cyclohexylamine hydrochloride (125 milligrams per kilogram per day, the molecular equivalent of the conversion of about 10 percent of the cyclamate dosage to cyclohexylamine) in addition to the sodium cyclamate and sodium saccharin. In another study in which 50 rats were fed daily 15 milligrams of cyclohexylamine sulfate per kilogram of body weight for 2 years, eight males and nine females survived. One of the eight males had a tumor of the urinary bladder. In neither study were bladder tumors found in the control rats or in rats treated with lower doses of the compounds.