RESUMO
A range of 3-alkylated five-membered ring derivatives of Gabapentin were synthesized and several were found to have good levels of potency against the alpha2delta calcium subunit of a voltage-gated calcium channel. Two compounds were profiled in in vivo models of pain and anxiety.
Assuntos
Aminas/síntese química , Aminoácidos/síntese química , Ansiolíticos/síntese química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/síntese química , Ciclopentanos/síntese química , Ácido gama-Aminobutírico/síntese química , Aminas/química , Aminas/farmacologia , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacologia , Animais , Ansiolíticos/química , Ansiolíticos/farmacologia , Canais de Cálcio/metabolismo , Carragenina/farmacologia , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacologia , Ciclopentanos/química , Ciclopentanos/farmacologia , Gabapentina , Hiperalgesia/induzido quimicamente , Hiperalgesia/tratamento farmacológico , Ratos , Estereoisomerismo , Ácido gama-Aminobutírico/química , Ácido gama-Aminobutírico/farmacologiaRESUMO
A range of 3,4-alkylated five-membered ring derivatives of gabapentin were synthesised. One compound (21) had an excellent level of potency against alpha(2)delta and was profiled in in vivo models of pain and anxiety.
Assuntos
Aminas/química , Aminoácidos/síntese química , Ansiolíticos/síntese química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ciclopentanos/síntese química , Ácido gama-Aminobutírico/química , Aminas/síntese química , Aminas/farmacocinética , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacologia , Animais , Ansiolíticos/química , Ansiolíticos/farmacocinética , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/síntese química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Ciclopentanos/química , Ciclopentanos/farmacologia , Modelos Animais de Doenças , Gabapentina , Hiperalgesia/induzido quimicamente , Hiperalgesia/tratamento farmacológico , Ratos , Ácido gama-Aminobutírico/síntese química , Ácido gama-Aminobutírico/farmacocinéticaRESUMO
Synthesis of a number of bicyclic five-membered ring derivatives of gabapentin led to the identification of two compounds, (-)-(11A) and (20A) which both had an excellent level of potency against alpha(2)delta and were profiled in an in vivo model of neuropathic pain.
Assuntos
Aminas/síntese química , Aminoácidos/síntese química , Compostos Bicíclicos com Pontes/síntese química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/síntese química , Ácido gama-Aminobutírico/síntese química , Aminas/química , Aminas/farmacocinética , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacocinética , Animais , Barreira Hematoencefálica/metabolismo , Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacocinética , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Gabapentina , Neuralgia/tratamento farmacológico , Medição da Dor , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ácido gama-Aminobutírico/química , Ácido gama-Aminobutírico/farmacocinéticaRESUMO
The optimization of a series of 1-aryl-3-piperidinyl urea derivatives is described in which incorporation of tropenyl and homotropenyl moieties has led to significant improvements in activity and drug-like properties. Replacement of the central piperidine with an exo-tropanyl unit led to the identification of compound 15 which provides a combination of excellent potency against human and murine receptors, drug-like properties and pharmacokinetics, thus providing a valuable tool for the evaluation of CXCR3 antagonists in models of human disease.
Assuntos
Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptores CXCR3/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Animais , Cicloparafinas/química , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Modelos Moleculares , Piperidinas/farmacocinética , Ureia/química , Ureia/farmacocinética , Ureia/farmacologiaRESUMO
The synthesis and biological evaluation of a novel series of 2-aminoquinoline substituted piperidines and tropanes incorporating a homotropene moiety is herein described. The series exhibits potent antagonism of the CXCR3 receptor and superior physicochemical properties. Compound 24d was found to be orally bioavailable, and PK/PD studies suggested it as a suitable tool for studying the role of CXCR3 in models of disease.
Assuntos
Quinolinas/farmacologia , Receptores CXCR3/antagonistas & inibidores , Animais , Área Sob a Curva , Disponibilidade Biológica , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacocinéticaRESUMO
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/farmacologia , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Ligação de Hidrogênio , Indóis/síntese química , Indóis/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Oxazóis/farmacologia , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Sensibilidade e Especificidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Transporte Biológico Ativo/efeitos dos fármacos , Células CACO-2 , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/química , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological activity of a novel series of 7-methoxy-6-oxazol-5-yl-2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-ones are described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase type II (IMPDH II).
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Quinazolinas/química , Quinazolinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Humanos , Conformação Molecular , Quinazolinas/síntese química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The development of a series of novel quinazolinethiones and quinazolinediones as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II and in vitro inhibitory value for PBMC proliferation are discussed.