RESUMO
Amino-anthranilic acid derivatives have been identified as a new class of low serum shifted, high affinity full agonists of the human orphan G-protein-coupled receptor GPR109a with improved ADME properties.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , Animais , Flúor/química , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Estrutura Molecular , Niacina/síntese química , Niacina/química , Niacina/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores NicotínicosRESUMO
5-Alkyl and aryl-pyrazole-acids have been identified as a new class of selective, small-molecule, agonists of the human orphan G-protein-coupled receptor GPR109a, a high affinity receptor for the HDL-raising drug nicotinic acid.
Assuntos
Pirazóis/química , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , Animais , Ácidos Graxos/metabolismo , Humanos , Camundongos , Niacina/química , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacocinética , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Receptores Nicotínicos/metabolismoRESUMO
Biaryl cyclohexene carboxylic acids were discovered as full and potent niacin receptor (GPR109A) agonists. Compound 1e (MK-6892) displayed excellent receptor activity, good PK across species, remarkably clean off-target profiles, good ancillary pharmacology, and superior therapeutic window over niacin regarding the FFA reduction versus vasodilation in rats and dogs.
Assuntos
Ácidos Carboxílicos/farmacologia , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacologia , Cicloexenos/química , Descoberta de Drogas , Oxidiazóis/farmacologia , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , Animais , Área Sob a Curva , Ligação Competitiva , Células CHO , Ácidos Carboxílicos/química , Ácidos Carboxílicos/farmacocinética , Cricetinae , Cricetulus , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Cães , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ácidos Graxos não Esterificados/sangue , Humanos , Taxa de Depuração Metabólica , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Oxidiazóis/química , Oxidiazóis/farmacocinética , Ratos , Receptores Acoplados a Proteínas G/genética , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Receptores Nicotínicos/genética , Receptores Nicotínicos/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Vasodilatação/efeitos dos fármacosRESUMO
Tricyclic analogues were rationally designed as the high affinity niacin receptor G-protein-coupled receptor 109A (GPR109A) agonists by overlapping three lead structures. Various tricyclic anthranilide and cycloalkene carboxylic acid full agonists were discovered with excellent in vitro activity. Compound 2g displayed a good therapeutic index regarding free fatty acids (FFA) reduction and vasodilation effects in rats, with very weak cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) and cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) inhibition, and a good mouse pharmacokinetics (PK) profile.
Assuntos
Cicloparafinas/síntese química , Rubor/induzido quimicamente , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Hipolipemiantes/síntese química , Niacina/metabolismo , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , ortoaminobenzoatos/síntese química , Adipócitos/efeitos dos fármacos , Adipócitos/metabolismo , Animais , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Cicloparafinas/efeitos adversos , Cicloparafinas/farmacologia , Orelha/irrigação sanguínea , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/efeitos adversos , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Humanos , Hipolipemiantes/efeitos adversos , Hipolipemiantes/farmacologia , Técnicas In Vitro , Lipólise , Masculino , Camundongos , Ensaio Radioligante , Ratos , Receptores Nicotínicos , Relação Estrutura-Atividade , Vasodilatação/efeitos dos fármacos , ortoaminobenzoatos/efeitos adversos , ortoaminobenzoatos/farmacologiaRESUMO
High-throughput screening revealed diaryl pyrazole 3 as a selective albeit modest cholecystokinin 1 receptor (CCK1R) agonist. SAR studies led to the discovery and optimization of a novel class of 1,2-diaryl imidazole carboxamides. Compound 44, which was profiled extensively, showed good in vivo mouse gallbladder emptying (mGBE) and lean mouse overnight food intake (ONFI) reduction activities.
Assuntos
Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Fármacos Antiobesidade/síntese química , Fármacos Antiobesidade/farmacologia , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Receptores da Colecistocinina/agonistas , Amidas/química , Animais , Fármacos Antiobesidade/química , Quimiocinas CC , Técnicas de Química Combinatória , Ingestão de Alimentos/efeitos dos fármacos , Esvaziamento da Vesícula Biliar/efeitos dos fármacos , Humanos , Imidazóis/química , Camundongos , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The design, synthesis, and biological activity of a series of cycloalkene acid-based niacin receptor agonists are described. This led to the discovery that tetrahydro anthranilic acid is an excellent surrogate for anthranilic acid. Several compounds were identified that were potent against the niacin receptor, had enhanced cytochrome P450 selectivity against subtypes CYP2C8 and CYP2C9, and improved oral exposure in mice.
Assuntos
Cicloexenos/síntese química , Cicloexenos/farmacologia , Ciclopentanos/síntese química , Ciclopentanos/farmacologia , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Agonistas Nicotínicos/síntese química , Agonistas Nicotínicos/farmacologia , ortoaminobenzoatos/síntese química , ortoaminobenzoatos/farmacologia , Animais , Hidrocarboneto de Aril Hidroxilases/efeitos dos fármacos , Cicloexenos/química , Cicloexenos/farmacocinética , Ciclopentanos/química , Ciclopentanos/farmacocinética , Citocromo P-450 CYP2C8 , Citocromo P-450 CYP2C9 , Desenho de Fármacos , Humanos , Camundongos , Agonistas Nicotínicos/química , Antagonistas Nicotínicos/farmacologia , ortoaminobenzoatos/química , ortoaminobenzoatos/farmacocinéticaRESUMO
Biaryl anthranilides are reported as potent and selective full agonists for the high affinity niacin receptor GPR109A. The SAR presented outlines approaches to reduce serum shift and both CYPCYP2C8 and CYP2C9 liabilities, while improving PK and maintaining excellent receptor activity. Compound 2i exhibited good in vivo antilipolytic efficacy while providing a significantly improved therapeutic index over vasodilation (flushing) with respect to niacin in the mouse model.