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Bioorg Chem ; 115: 105185, 2021 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34329997

RESUMO

Methionine aminopeptidases (MetAPs) are an important class of enzymes that work co-translationally for the removal of initiator methionine. Chemical inhibition or gene knockdown is lethal to the microbes suggesting that they can be used as antibiotic targets. However, sequence and structural similarity between the microbial and host MetAPs has been a challenge in the identification of selective inhibitors. In this study, we have analyzed several thousands of MetAP sequences and established a pattern of variation in the S1 pocket of the enzyme. Based on this knowledge, we have designed a library of 17 azaindole based hydroxamic acid derivatives which selectively inhibited the MetAP from H. pylori compared to the human counterpart. Structural studies provided the molecular basis for the selectivity.


Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Helicobacter pylori/enzimologia , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Metionil Aminopeptidases/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Proteínas de Bactérias/antagonistas & inibidores , Proteínas de Bactérias/química , Proteínas de Bactérias/metabolismo , Desenho de Fármacos , Infecções por Helicobacter/tratamento farmacológico , Infecções por Helicobacter/microbiologia , Helicobacter pylori/química , Helicobacter pylori/efeitos dos fármacos , Humanos , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Metionil Aminopeptidases/química , Metionil Aminopeptidases/metabolismo , Modelos Moleculares
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