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1.
Science ; 363(6431)2019 03 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30846569

RESUMO

Recent characterization of broadly neutralizing antibodies (bnAbs) against influenza virus identified the conserved hemagglutinin (HA) stem as a target for development of universal vaccines and therapeutics. Although several stem bnAbs are being evaluated in clinical trials, antibodies are generally unsuited for oral delivery. Guided by structural knowledge of the interactions and mechanism of anti-stem bnAb CR6261, we selected and optimized small molecules that mimic the bnAb functionality. Our lead compound neutralizes influenza A group 1 viruses by inhibiting HA-mediated fusion in vitro, protects mice against lethal and sublethal influenza challenge after oral administration, and effectively neutralizes virus infection in reconstituted three-dimensional cell culture of fully differentiated human bronchial epithelial cells. Cocrystal structures with H1 and H5 HAs reveal that the lead compound recapitulates the bnAb hotspot interactions.


Assuntos
Anticorpos Neutralizantes/química , Materiais Biomiméticos/farmacologia , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/efeitos dos fármacos , Influenza Humana/prevenção & controle , Piperazinas/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Tetrazóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Virais de Fusão/farmacologia , Internalização do Vírus/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Animais , Materiais Biomiméticos/administração & dosagem , Materiais Biomiméticos/farmacocinética , Brônquios/virologia , Células Cultivadas , Cães , Glicoproteínas de Hemaglutininação de Vírus da Influenza/genética , Glicoproteínas de Hemaglutininação de Vírus da Influenza/metabolismo , Humanos , Células Madin Darby de Rim Canino , Camundongos , Piperazinas/administração & dosagem , Piperazinas/farmacocinética , Piridinas/administração & dosagem , Piridinas/farmacocinética , Mucosa Respiratória/virologia , Tetrazóis/administração & dosagem , Tetrazóis/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Virais de Fusão/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Virais de Fusão/farmacocinética
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