RESUMO
Interleukin-38 (IL-38) is a cytokine of the IL-1 family with a role in chronic inflammation. However, its main cellular targets and receptors remain obscure. IL-38 is highly expressed in the skin and downregulated in psoriasis patients. We report an investigation in cellular targets of IL-38 during the progression of imiquimod-induced psoriasis. In this model, IL-38 knockout (IL-38 KO) mice show delayed disease resolution with exacerbated IL-17-mediated inflammation, which is reversed by the administration of mature IL-38 or γδ T cell-receptor-blocking antibodies. Mechanistically, X-linked IL-1 receptor accessory protein-like 1 (IL1RAPL1) is upregulated upon γδ T cell activation to feedforward-amplify IL-17 production and is required for IL-38 to suppress γδ T cell IL-17 production. Accordingly, psoriatic IL1RAPL1 KO mice show reduced inflammation and IL-17 production by γδ T cells. Our findings indicate a role for IL-38 in the regulation of γδ T cell activation through IL1RAPL1, with consequences for auto-inflammatory disease.
Assuntos
Interleucina-17/metabolismo , Interleucina-1/metabolismo , Receptores de Antígenos de Linfócitos T gama-delta/metabolismo , Pele/patologia , Linfócitos T/metabolismo , Animais , Anticorpos/imunologia , Anticorpos/uso terapêutico , Diferenciação Celular , Citocinas/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Imiquimode/toxicidade , Inflamação/prevenção & controle , Interleucina-1/genética , Interleucina-1/farmacologia , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/deficiência , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/genética , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/metabolismo , Queratinócitos/citologia , Queratinócitos/metabolismo , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Psoríase/induzido quimicamente , Psoríase/patologia , Receptores de Antígenos de Linfócitos T gama-delta/imunologia , Regeneração/efeitos dos fármacos , Pele/metabolismo , Linfócitos T/citologia , Linfócitos T/imunologiaAssuntos
Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/genética , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/metabolismo , Animais , Ansiedade , Comportamento/fisiologia , Pareamento Cromossômico/fisiologia , Modelos Animais de Doenças , Medo/fisiologia , Humanos , Deficiência Intelectual/genética , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/deficiência , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/fisiologia , Memória/fisiologia , Camundongos , Camundongos Knockout , FenótipoAssuntos
Hiperplasia Suprarrenal Congênita/genética , Erros Inatos do Metabolismo dos Carboidratos/genética , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos X/genética , Genes Ligados ao Cromossomo X , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/genética , Glicerol Quinase/deficiência , Deficiência Intelectual Ligada ao Cromossomo X/genética , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Deleção de Sequência , Corticosteroides/deficiência , Hiperplasia Suprarrenal Congênita/sangue , Hiperplasia Suprarrenal Congênita/diagnóstico , Hiperplasia Suprarrenal Congênita/tratamento farmacológico , Insuficiência Adrenal , Erros Inatos do Metabolismo dos Carboidratos/sangue , Erros Inatos do Metabolismo dos Carboidratos/diagnóstico , Cromossomos Humanos X/ultraestrutura , Creatina Quinase Forma MM/sangue , Receptor Nuclear Órfão DAX-1/deficiência , Receptor Nuclear Órfão DAX-1/genética , Distrofina/deficiência , Distrofina/genética , Feminino , Fludrocortisona/uso terapêutico , Aconselhamento Genético , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/sangue , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/diagnóstico , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/tratamento farmacológico , Glicerol Quinase/sangue , Glicerol Quinase/genética , Hormônios Esteroides Gonadais/deficiência , Heterozigoto , Humanos , Hidrocortisona/uso terapêutico , Hipertrigliceridemia/genética , Hipoadrenocorticismo Familiar , Recém-Nascido , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/deficiência , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/genética , Masculino , Deficiência Intelectual Ligada ao Cromossomo X/diagnóstico , Distrofia Muscular de Duchenne/sangue , Distrofia Muscular de Duchenne/diagnóstico , SíndromeRESUMO
In the CNS, interleukin-1ß (IL-1ß) is synthesized and released during injury, infection, and disease, mediating inflammatory responses. However, IL-1ß is also present in the brain under physiological conditions, and can influence hippocampal neuronal function. Several cell-specific IL-1-mediated signaling pathways and functions have been identified in neurons and astrocytes, but their mechanisms have not been fully defined. In astrocytes, IL-1ß induced both the p38 MAPK and NF-κB (nuclear factor κB) pathways regulating inflammatory responses, however in hippocampal neurons IL-1ß activated p38 but not NF-κB. Additionally, IL-1ß induced Src phosphorylation at 0.01 ng/ml in hippocampal neurons, a dose 1000-fold lower than that used to stimulate inflammatory responses. IL-1 signaling requires the type 1 IL-1 receptor and the IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP) as a receptor partner. We previously reported a novel isoform of the IL-1RAcP, IL-1RAcPb, found exclusively in CNS neurons. In this study, we demonstrate that AcPb specifically mediates IL-1ß activation of p-Src and potentiation of NMDA-induced calcium influx in mouse hippocampal neurons in a dose-dependent manner. Mice lacking the AcPb, but retaining the AcP, isoform were deficient in IL-1ß regulation of p-Src in neurons. AcPb also played a modulatory role in the activation of p38 MAPK, but had no effect on NF-κB signaling. The restricted expression of AcPb in CNS neurons, therefore, governs specific neuronal signaling and functional responses to IL-1ß.
Assuntos
Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/metabolismo , Interleucina-1beta/farmacologia , Neurônios/efeitos dos fármacos , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Análise de Variância , Animais , Astrócitos/efeitos dos fármacos , Astrócitos/fisiologia , Cálcio/metabolismo , Células Cultivadas , Relação Dose-Resposta a Droga , Embrião de Mamíferos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Ativação Enzimática/genética , Feminino , Regulação da Expressão Gênica/fisiologia , Hipocampo/citologia , Imunoprecipitação , Proteína Acessória do Receptor de Interleucina-1/deficiência , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , N-Metilaspartato/farmacologia , NF-kappa B/genética , NF-kappa B/metabolismo , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Gravidez , Isoformas de Proteínas/deficiência , Receptores de N-Metil-D-Aspartato/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/genética , Fatores de Tempo , Transfecção , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/metabolismoRESUMO
IL-33 (IL-1F11) is a recently described member of the IL-1 family of cytokines that stimulates the generation of cells, cytokines, and Igs characteristic of a type 2 immune response. IL-33 mediates signal transduction through ST2, a receptor expressed on Th2 and mast cells. In this study, we demonstrate that IL-33 and ST2 form a complex with IL-1R accessory protein (IL-1RAcP), a signaling receptor subunit that is also a member of the IL-1R complex. Additionally, IL-1RAcP is required for IL-33-induced in vivo effects, and IL-33-mediated signal transduction can be inhibited by dominant-negative IL-1RAcP. The implications of this shared usage of IL-1RAcP by IL-1(alpha and beta) and IL-33 are discussed.