RESUMO
Gene therapy using recombinant adeno-associated viral vectors overexpressing neuropeptide Y in the hippocampus exerts seizure-suppressant effects in rodent epilepsy models and is currently considered for clinical application in patients with intractable mesial temporal lobe epilepsy. Seizure suppression by neuropeptide Y in the hippocampus is predominantly mediated by Y2 receptors, which, together with neuropeptide Y, are upregulated after seizures as a compensatory mechanism. To explore whether such upregulation could prevent seizures, we overexpressed Y2 receptors in the hippocampus using recombinant adeno-associated viral vectors. In two temporal lobe epilepsy models, electrical kindling and kainate-induced seizures, vector-based transduction of Y2 receptor complementary DNA in the hippocampus of adult rats exerted seizure-suppressant effects. Simultaneous overexpression of Y2 and neuropeptide Y had a more pronounced seizure-suppressant effect. These results demonstrate that overexpression of Y2 receptors (alone or in combination with neuropeptide Y) could be an alternative strategy for epilepsy treatment.
Assuntos
Terapia Genética/métodos , Hipocampo/metabolismo , Receptores de Neuropeptídeo Y/uso terapêutico , Convulsões/patologia , Convulsões/terapia , Análise de Variância , Animais , Modelos Animais de Doenças , Estimulação Elétrica/efeitos adversos , Vetores Genéticos/fisiologia , Guanosina 5'-O-(3-Tiotrifosfato)/farmacocinética , Ácido Caínico/efeitos adversos , Excitação Neurológica/genética , Excitação Neurológica/fisiologia , Masculino , Ligação Proteica/genética , Radiografia/métodos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Ratos Wistar , Receptores de Neuropeptídeo Y/genética , Receptores de Neuropeptídeo Y/metabolismo , Convulsões/etiologia , Isótopos de Enxofre/farmacocinética , Transcrição Gênica/fisiologiaRESUMO
O mais abundante dos peptídeos neurotransmissores no encéfalo dos mamíferos, o neuropéptide Y, ou neuropéptide tirosina, foi identificado apenas em 1982. Constituído de 36 aminoácidos, apresenta poderosos e variaods efeitos centraise periféricos, incluindo açöes nas emoçöes, no comportamento ingestivo, na memória, em convulsöes, em respostas so estresse, na pressäo arterial, na contratilidade cardíaca, nas secreçöes intestinais e outras ainda. É particularmente relevante no controle da alimentaçäo, sendo a mais poderosa substância orexígena conhecida. Além de açäo direta, possui atividade de interaçäo com outros neurotransmissores, particularmente com a noradrenalina, com a somatostatina, com o óxido nítrico, com o glutamato e com a galanina. Até o momento, foram identificados 5 tipos de receptores para o neuropéptide Y. Drogas agonistas e antagonistas desses receptores poderiam ter lugar no tratamento de epilepsias, alteraçöes da memória e doença de Alzheimer, ansiedade, estresse e depressäo, drogadicçä e transtornos alimentares