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Antibacterianos/isolamento & purificação , Rifabutina/isolamento & purificação , Streptomyces/química , Animais , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Linhagem Celular , Linhagem Celular Tumoral , Humanos , Camundongos , Rifabutina/análogos & derivados , Rifabutina/farmacologia , Streptomyces/genéticaRESUMO
Isolation and structure elucidation of six new divergolides reveal unusual ansamycin diversification reactions including formation of the unusual isobutenyl side chain from a branched polyketide synthase extender unit, azepinone ring closure, macrolide ring contraction and formation of a seco variant by a neighboring group-assisted decarboxylation.
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Antibacterianos/química , Macrolídeos/química , Rifabutina/química , Antibacterianos/isolamento & purificação , Antibacterianos/farmacologia , Bactérias Gram-Positivas/efeitos dos fármacos , Macrolídeos/isolamento & purificação , Macrolídeos/farmacologia , Estrutura Molecular , Rifabutina/isolamento & purificação , Rifabutina/farmacologiaRESUMO
Natural products are a valuable source for novel lead structures in drug discovery, but for the majority of isolated bioactive compounds, the cellular targets are unknown. The structurally unique ansa-polyketide kendomycin (KM) was reported to exert its potent cytotoxic effects via impairment of the ubiquitin proteasome system, but the exact mode of action remained unclear. Here, we present a systematic biochemical characterization of KM-proteasome interactions in vitro and in vivo, including complex structures of wild type and mutant yeast 20S proteasome with KM. Our results provide evidence for a polypharmacological mode of action for KM's cytotoxic effect on cancer cells.
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Produtos Biológicos/metabolismo , Complexo de Endopeptidases do Proteassoma/metabolismo , Inibidores de Proteassoma/metabolismo , Rifabutina/análogos & derivados , Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Produtos Biológicos/química , Produtos Biológicos/isolamento & purificação , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Cristalografia por Raios X , Citoplasma/metabolismo , Feminino , Células HeLa , Humanos , Cinética , Espectrometria de Massas , Modelos Moleculares , Mutação , Inibidores de Proteassoma/química , Inibidores de Proteassoma/isolamento & purificação , Ligação Proteica , Rifabutina/química , Rifabutina/isolamento & purificação , Rifabutina/metabolismo , Ubiquitina/metabolismoRESUMO
Bacterial strains belonging to the class actinomycetes were isolated from the soil near a thermal vent of the Ruth Mullins coal fire (Appalachian Mountains of eastern Kentucky). High-resolution electrospray ionization mass spectrometry and ultraviolet absorption profiles of metabolites from one of the isolates (Streptomyces sp. RM-7-15) revealed the presence of a unique set of metabolites ultimately determined to be herbimycins D-F (1-3). In addition, herbimycin A (4), dihydroherbimycin A (TAN 420E) (7), and the structurally distinct antibiotic bicycylomycin were isolated from the crude extract of Streptomyces sp. RM-7-15. Herbimycins A and D-F (1-3) displayed comparable binding affinities to the Hsp90α. While the new analogues were found to be inactive in cancer cell cytotoxicity and antimicrobial assays, they may offer new insights in the context of nontoxic ansamycin-based Hsp90 inhibitors for the treatment of neurodegenerative disease.
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Rifabutina , Antibacterianos/química , Antibacterianos/isolamento & purificação , Antibacterianos/farmacologia , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores , Proteínas de Choque Térmico HSP90/efeitos dos fármacos , Humanos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Ressonância Magnética Nuclear Biomolecular , Rifabutina/análogos & derivados , Rifabutina/química , Rifabutina/isolamento & purificação , Rifabutina/farmacologia , Saccharomyces cerevisiae/efeitos dos fármacos , Salmonella enterica/efeitos dos fármacos , Staphylococcus aureus/efeitos dos fármacos , Streptomyces/químicaAssuntos
Antibióticos Antineoplásicos/química , Antibióticos Antineoplásicos/farmacologia , Rifabutina/análogos & derivados , Streptomyces/metabolismo , Animais , Antibióticos Antineoplásicos/isolamento & purificação , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Fermentação , Humanos , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Camundongos , Estrutura Molecular , Rifabutina/antagonistas & inibidores , Rifabutina/química , Rifabutina/isolamento & purificação , Rifabutina/farmacologia , Streptomyces/classificação , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais CultivadasRESUMO
Ansamycin antibiotics (1-4) were isolated from the cultured broth of Streptomyces sp. USF-319 strain as a result of our screening for free radical scavengers. They inhibited the bactericidal effect of the Fenton reagent toward Bacillus subtilis by their radical scavenging activity. Some of them also showed inhibitory activity against lipid peroxidation and lipoxygenases.
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Antibacterianos/farmacologia , Bacillus subtilis/efeitos dos fármacos , Sequestradores de Radicais Livres/farmacologia , Rifabutina/farmacologia , Streptomyces/metabolismo , Antibacterianos/isolamento & purificação , Sequestradores de Radicais Livres/isolamento & purificação , Radical Hidroxila , Peroxidação de Lipídeos/efeitos dos fármacos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Rifabutina/isolamento & purificaçãoRESUMO
New ansamycins designated hydroxymycotrienins A and B were isolated from culture broths of Bacillus sp. BMJ958-62F4. The two antibiotics inhibited more strongly the growth of human cervical cancer cell lines of human papilloma virus (HPV) positive than that of HPV negative cell lines. The structures, some biological and biochemical properties are reported.