RESUMO
The COVID-19 pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has posed a worldwide threat in the past 3 years. Although it has been widely and intensively investigated, the mechanism underlying the coronavirus-host interaction requires further elucidation, which may contribute to the development of new antiviral strategies. Here, we demonstrated that the host cAMP-responsive element-binding protein (CREB1) interacts with the non-structural protein 13 (nsp13) of SARS-CoV-2, a conserved helicase for coronavirus replication, both in cells and in lung tissues subjected to SARS-CoV-2 infection. The ATPase and helicase activity of viral nsp13 were shown to be potentiated by CREB1 association, as well as by Protein kinase A (PKA)-mediated CREB1 activation. SARS-CoV-2 replication is significantly suppressed by PKA Cα, cAMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha (PRKACA), and CREB1 knockdown or inhibition. Consistently, the CREB1 inhibitor 666-15 has shown significant antiviral effects against both the WIV04 strain and the Omicron strain of the SARS-CoV-2. Our findings indicate that the PKA-CREB1 signaling axis may serve as a novel therapeutic target against coronavirus infection. IMPORTANCE: In this study, we provide solid evidence that host transcription factor cAMP-responsive element-binding protein (CREB1) interacts directly with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) helicase non-structural protein 13 (nsp13) and potentiate its ATPase and helicase activity. And by live SARS-CoV-2 virus infection, the inhibition of CREB1 dramatically impairs SARS-CoV-2 replication in vivo. Notably, the IC50 of CREB1 inhibitor 666-15 is comparable to that of remdesivir. These results may extend to all highly pathogenic coronaviruses due to the conserved nsp13 sequences in the virus.
Assuntos
RNA-Polimerase RNA-Dependente de Coronavírus , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico , Proteínas Quinases Dependentes de AMP Cíclico , Interações entre Hospedeiro e Microrganismos , SARS-CoV-2 , Proteínas não Estruturais Virais , Replicação Viral , Humanos , Adenosina Trifosfatases/metabolismo , Antivirais/farmacologia , RNA-Polimerase RNA-Dependente de Coronavírus/metabolismo , COVID-19/virologia , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/antagonistas & inibidores , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/deficiência , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/genética , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/metabolismo , Subunidades Catalíticas da Proteína Quinase Dependente de AMP Cíclico/metabolismo , Proteínas Quinases Dependentes de AMP Cíclico/metabolismo , DNA Helicases/metabolismo , Concentração Inibidora 50 , RNA Helicases/metabolismo , SARS-CoV-2/classificação , SARS-CoV-2/efeitos dos fármacos , SARS-CoV-2/enzimologia , SARS-CoV-2/crescimento & desenvolvimento , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacos , Feminino , Animais , CamundongosRESUMO
La enfermedad por virus del Zika ha sufrido una importante disminución en la notificación de casos. A nivel mundial se observa un descenso aproximado del 58%, comparado con el mismo periodo en 2020. En México ocurre una situación similar, pues en la semana epidemiológica 48 solamente se han confirmado 34 casos. Dicha situación coincide con la pandemia por SARS-CoV-2, la cual se vive desde el 2019; sin embargo, es de suma importancia reestablecer las acciones de vigilancia epidemiológica enfocadas en el Zika para así continuar con las medidas de prevención y control dirigidas a minimizar el impacto de la enfermedad.
Zika virus disease has suffered a significant decrease in case reporting. Worldwide, an approximate decrease of 58% is observed, compared to the same period in 2020. Mexico is experiencing a similar situation, given that at epidemiological week 48 only 34 cases have been confirmed. This situation coincides with the SARS-CoV-2 pandemic, which has been experienced since 2019; however, it is of the utmost importance to reestablish epidemiological surveillance actions aimed at Zika to continue with prevention and control measures focused on minimizing the impact of the illness.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Pandemias/história , Zika virus/crescimento & desenvolvimento , Infecção por Zika virus/transmissão , SARS-CoV-2/crescimento & desenvolvimento , Monitoramento Epidemiológico , México/epidemiologiaRESUMO
ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Jefatura del Instituto Nacional de Salud. El objetivo es brindar la evidencia disponible sobre el efecto de la reducción del periodo de aislamiento de los casos confirmados de COVID-19 sobre la transmisión del SARS-CoV-2. Pregunta PICO: ¿En los casos confirmados de COVID-19, cuál es el efecto de la reducción del periodo de aislamiento sobre la transmisión del SARS-CoV-2? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces en casos confirmados de SARS-CoV-2. En ausencia de resultados para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de estudios de modelos matemáticos o normas sanitarias de otros países. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los estudios fueron identificados a partir de las siguientes fuentes: Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/), búsqueda al 10 de enero de 2022. Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library (búsqueda al 10 de enero de 2022). Páginas web institucionales de los ministerios de salud de otros países (búsqueda al 10 de enero de 2022). Este informe constituye un reporte breve, la selección y extracción de los datos fue realizada por un solo revisor y no se efectuó una evaluación de riesgo de sesgo de los estudios identificados. RESULTADOS: No se encontraron revisiones sistemáticas, ECA o estudios clínicos que evalúen el efecto de la reducción del tiempo de aislamiento de los casos confirmados de COVID-19 sobre la transmisión del SARS-CoV-2. En cambio, se encontró una publicación que evaluó el efecto de la reducción del aislamiento sobre la transmisión del SARS- CoV-2, a través de simulaciones estadísticas. La población consistió en datos simulados de personas infectadas por SARS-CoV-2; la intervención que se evaluó fue la evaluación diagnóstica con pruebas moleculares (RT-PCR) y antigénicas (ambas pruebas fueron analizadas con diferentes niveles de sensibilidad), así como la cuarentena (con escenarios de 14 días o menos). Los desenlaces fueron la transmisibilidad del SARS-CoV-2, medido a través del riesgo de transmisión residual postcuarentena (PQTR, por sus siglas en inglés). Uno de los supuestos asumidos en el modelo fue que el número reproductivo R0 tiene una distribución normal con media de 2.10. Los resultados de las simulaciones mostraron que la evaluación diagnóstica disminuye significativamente el PQTR. En el caso de personas que se realizan una prueba molecular con una sensibilidad de 95% antes de salir de la cuarentena de 14 días, el PQTR disminuye de 0.12% a 0.006%. En cambio, el PQTR disminuye a 0.09% con una cuarentena de 10 días y con prueba molecular antes de salida. El estudio menciona también que las cuarentenas deben prolongarse si las pruebas diagnósticas tienen menor sensibilidad; por ejemplo, con una prueba diagnóstica con una sensibilidad de 80%, se necesitará de una cuarentena de 11 días. Aunque se realizaron numerosas y repetidas simulaciones sistemáticas para evaluar la efectividad de las medidas sanitarias, una limitación del estudio consiste en la modelación estadística que no contempla interacciones sociales no aleatorias. CONCLUSIONES: El objetivo de la nota técnica fue sintetizar información sobre el efecto de la disminución del periodo de aislamiento en casos confirmados de COVID-19 sobre la transmisibilidad del SARS-CoV-2. No se encontraron estudios clínicos, ECA o revisiones sistemáticas que hayan evaluado el efecto de la disminución del periodo de aislamiento sobre la transmisibilidad del SARS-CoV-2. Se encontró un modelo estadístico que mostró que el riesgo de transmisión residual postcuarentena se reduce de 0.12% a 0.006% con una cuarentena de 14 días y se reduce a 0.09% con una cuarentena de 10 días, cuando se realiza una prueba diagnóstica (prueba molecular con sensibilidad mayor de 95%) antes de la salida de la cuarentena. Las cuarentenas se pueden prolongar cuando las pruebas diagnósticas tienen menor sensibilidad. El Sistema Nacional de Salud del Reino Unido recomienda un periodo de cuarentena por 10 días completos para los casos confirmados de COVID-19 y las personas que estuvieron en contacto cercano. Si hay inicio de síntomas durante la cuarentena, se cuentan 10 días adicionales desde el día de inicio de síntomas. El CDC de Estados Unidos establece el aislamiento para casos confirmados de COVID-19, independientemente de presencia de sintomatología o estado de vacunación. El aislamiento dura 5 días completos (día cero es el día de diagnóstico y el día 1 es el primer día de aislamiento), si no hay síntomas durante este periodo. Luego la persona debe usar una mascarilla bien ajustada por otros 5 días cuando esté cerca de otras personas, tanto dentro como fuera del domicilio. Si los síntomas no se resuelven, el aislamiento persiste hasta el día que la persona no tiene fiebre durante 24 horas sin usar antipiréticos. Los países de Europa como España, Portugal, Francia redujeron sus periodos de cuarentena a 7 días. En Alemania la cuarentena se reduce hasta 10 días y se puede disminuir hasta 7 días, si hay una prueba molecular o de antígenos negativa. Los países de América Latina como Argentina y Colombia disminuyeron el periodo de cuarentena a 7 días.