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Small-molecule modulators of INAVA cytosolic condensate and cell-cell junction assemblies.
Chang, Denis; Luong, Phi; Li, Qian; LeBarron, Jamie; Anderson, Michael; Barrett, Lee; Lencer, Wayne I.
Afiliação
  • Chang D; Division of Gastroenterology and Nutrition, Department of Pediatrics, Boston Children's Hospital, Boston, MA.
  • Luong P; Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA.
  • Li Q; Division of Gastroenterology and Nutrition, Department of Pediatrics, Boston Children's Hospital, Boston, MA.
  • LeBarron J; Harvard Digestive Disease Center, Boston, MA.
  • Anderson M; Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA.
  • Barrett L; Division of Gastroenterology and Nutrition, Department of Pediatrics, Boston Children's Hospital, Boston, MA.
  • Lencer WI; Shanghai Children's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, China.
J Cell Biol ; 220(9)2021 09 06.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-34251416
ABSTRACT
Epithelial cells lining mucosal surfaces distinctively express the inflammatory bowel disease risk gene INAVA. We previously found that INAVA has dual and competing functions one at lateral membranes where it affects mucosal barrier function and the other in the cytosol where INAVA enhances IL-1ß signal transduction and protein ubiquitination and forms puncta. We now find that IL-1ß-induced INAVA puncta are biomolecular condensates that rapidly assemble and physiologically resolve. The condensates contain ubiquitin and the E3 ligase ßTrCP2, and their formation correlates with amplified ubiquitination, suggesting function in regulation of cellular proteostasis. Accordingly, a small-molecule screen identified ROS inducers, proteasome inhibitors, and inhibitors of the protein folding chaperone HSP90 as potent agonists for INAVA condensate formation. Notably, inhibitors of the p38α and mTOR pathways enhanced resolution of the condensates, and inhibitors of the Rho-ROCK pathway induced INAVA's competing function by recruiting INAVA to newly assembled intercellular junctions in cells where none existed before.
Assuntos
Proteínas de Transporte/genética; Proteínas Ativadoras de GTPase/genética; Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos; Junções Intercelulares/efeitos dos fármacos; Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia; Proteínas Contendo Repetições de beta-Transducina/genética; Células CACO-2; Proteínas de Transporte/metabolismo; Linhagem Celular Tumoral; Proteínas Ativadoras de GTPase/metabolismo; Células HEK293; Proteínas de Choque Térmico HSP90/genética; Proteínas de Choque Térmico HSP90/metabolismo; Células HeLa; Humanos; Junções Intercelulares/metabolismo; Junções Intercelulares/ultraestrutura; Interleucina-1beta/genética; Interleucina-1beta/metabolismo; Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/genética; Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo; Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/genética; Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/metabolismo; NF-kappa B/genética; NF-kappa B/metabolismo; Proteína Adaptadora de Sinalização NOD2/genética; Proteína Adaptadora de Sinalização NOD2/metabolismo; Proteostase/efeitos dos fármacos; Proteostase/genética; Proteínas Recombinantes de Fusão/genética; Proteínas Recombinantes de Fusão/metabolismo; Transdução de Sinais; Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química; Bibliotecas de Moléculas Pequenas/classificação; Serina-Treonina Quinases TOR/genética; Serina-Treonina Quinases TOR/metabolismo; Proteínas Contendo Repetições de beta-Transducina/metabolismo

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Proteínas de Transporte / Regulação da Expressão Gênica / Proteínas Ativadoras de GTPase / Proteínas Contendo Repetições de beta-Transducina / Bibliotecas de Moléculas Pequenas / Junções Intercelulares Idioma: En Ano de publicação: 2021 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Proteínas de Transporte / Regulação da Expressão Gênica / Proteínas Ativadoras de GTPase / Proteínas Contendo Repetições de beta-Transducina / Bibliotecas de Moléculas Pequenas / Junções Intercelulares Idioma: En Ano de publicação: 2021 Tipo de documento: Article