Gene therapy with urokinase-type plasminogen activator regenerates liver tissue.

RESUMEN

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: La terapia génica empleando el activador de plasminógeno tipo urocinasa (huPA) ha demostrado que induce la degradación de matriz extracelular, la proliferación de hepatocitos y el restablecimiento de la funcionalidad tisular en modelos de cirrosis hepática. Fisiológicamente, el uPA activa la conversión del plasminógeno en plasmina, lo que conlleva, dependiendo del órgano, una trombólisis o a degradación de la matriz extracelular. El objetivo de este estudio fue comparar el efecto regenerador de la terapia génica con adenovirus codificando la forma silvestre (huPA), así como su isoforma truncada (DhuPA) en animales sanos y cirróticos. Además, se valoraron los posibles efectos adversos sobre la coagulación. MÉTODOS: Se administró 6x1011 pv/kg del Ad-huPA o Ad-ΔhuPA a ratas Wistar macho sanas o con cirrosis por intoxicación crónica con tetracloruro de carbono (CCl4) vía vena ilíaca. El sacrificio fue al día 2, 4 o 6 postratamiento. Se evaluó la fibrosis hepática, la expresión de antígeno nuclear de proliferación celular y niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), y marcadores de coagulación. RESULTADOS: Al día 6 postratamiento se alcanzó una reversión de fibrosis del 48.7-41.5%. Los niveles de AST y ALT no cambiaron en animales cirróticos tratados con DhuPA, pero aumentaron en animales sanos comparados con el control sano no tratado. La proliferación aumenta en animales sanos y cirróticos con ambas isoformas del transgén. No se observaron efectos adversos en la coagulación en el grupo DhuPA y para el día 6 habían desaparecido en el grupo huPA. CONCLUSIONES: La terapia génica con Ad-uPA y Ad-ΔhuPA favorece la proliferación celular en animales cirróticos, sin efectos secundarios importantes.