Your browser doesn't support javascript.
loading
Identifying inhibitors of Trypanosoma cruzi nucleoside diphosphate kinase 1 as potential repurposed drugs for Chagas' disease.
Galceran, Facundo; Digirolamo, Fabio A; Rengifo, Marcos; Reigada, Chantal; Saye, Melisa; Maciel, Belen J; Estecho, Ivana G; Errasti, Andrea E; Pereira, Claudio A; Miranda, Mariana R.
Afiliação
  • Galceran F; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Digirolamo FA; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Rengifo M; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Reigada C; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Saye M; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Maciel BJ; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Estecho IG; Instituto de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
  • Errasti AE; Instituto de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Pereira CA; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
  • Miranda MR; Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Buenos Aires, Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Laboratorio de Parasitología Molecular, Bu
Biochem Pharmacol ; 216: 115766, 2023 Oct.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-37634596
Trypanosoma cruzi is the causative agent of Chagas' disease, an endemic and neglected disease. The treatment is limited to only two drugs, benznidazole (BZL) and nifurtimox (NFX), introduced more than fifty years ago and no new advances have been made since then. Nucleoside diphosphate kinases (NDPK) are key metabolic enzymes which have gained interest as drug targets of pathogen organisms. Taking advantage of the computer-assisted drug repurposing approaches, in the present work we initiate a search of potential T. cruzi nucleoside diphosphate kinase 1 (TcNDPK1) inhibitors over an âˆ¼ 12,000 compound structures database to find drugs targeted to this enzyme with trypanocidal activity. Four medicines were selected and evaluated in vitro, ketorolac (KET, an anti-inflamatory), dutasteride (DUT, used to treat benign prostatic hyperplasia), nebivolol and telmisartan (NEB and TEL, used to treat high blood pressure). The four compounds were weak inhibitors and presented different trypanocidal effect on epimastigotes, trypomastigotes and intracellular stages. NEB and TEL were the most active drugs with increased effect on intracellular stages, (IC50 = 2.25 µM and 13.21 µM respectively), and selectivity indexes of 13.01 and 8.59 respectively, showing comparable effect to BZL, the first line drug for Chagas' disease treatment. In addition, both presented positive interactions when combined with BZL. Finally, transgenic epimastigotes with increased expression of TcNDPK1 were more resistant to TEL and NEB, suggesting that TcNDPK1 is at least one of the molecular targets. In view of the results, NEB and TEL could be repurposed medicines for Chagas' disease therapy.
Palavras-chave

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Idioma: En Ano de publicação: 2023 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Idioma: En Ano de publicação: 2023 Tipo de documento: Article