A polyvalent RNA vaccine reduces the immune imprinting phenotype in mice and induces neutralizing antibodies against omicron SARS-CoV-2.

Immune imprinting is now evident in COVID-19 vaccinated people. This phenomenon may impair the development of effective neutralizing antibodies against variants of concern (VoCs), mainly Omicron and its subvariants. Consequently, the boost doses with bivalent vaccines have not shown a significant gain of function regarding the neutralization of Omicron. The approach to design COVID-19 vaccines must be revised to improve the effectiveness against VoCs. Here, we took advantage of the self-amplifying characteristic of RepRNA and developed a polyvalent formulation composed of mRNA from five VoCs. LION/RepRNA Polyvalent induced neutralizing antibodies in mice previously immunized with LION/RepRNA D614G and reduced the imprinted phenotype associated with low neutralization capacity of Omicron B.1.1.529 pseudoviruses. The polyvalent vaccine can be a strategy to handle the low neutralization of Omicron VoC, despite booster doses with either monovalent or bivalent vaccines.

Immunomodulation for the Treatment of Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy: A New Approach to an Old Enemy.

Chagas disease is a parasitic infection caused by the intracellular protozoan Trypanosoma cruzi. Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) is the most severe manifestation of the disease, developed by approximately 20-40% of patients and characterized by occurrence of arrhythmias, heart failure and death. Despite having more than 100 years of discovery, Chagas disease remains without an effective treatment, especially for patients with CCC. Since the pathogenesis of CCC depends on a parasite-driven systemic inflammatory profile that leads to cardiac tissue damage, the use of immunomodulators has become a rational alternative for the treatment of CCC. In this context, different classes of drugs, cell therapies with dendritic cells or stem cells and gene therapy have shown potential to modulate systemic inflammation and myocarditis in CCC models. Based on that, the present review provides an overview of current reports regarding the use of immunomodulatory agents in treatment of CCC, bringing the challenges and future directions in this field.

Betulinic Acid Derivative BA5, Attenuates Inflammation and Fibrosis in Experimental Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy by Inducing IL-10 and M2 Polarization.

Chronic Chagas disease cardiomyopathy (CCC) is a major cause of heart disease in Latin America and treatment for this condition is unsatisfactory. Here we investigated the effects of BA5, an amide semi-synthetic derivative betulinic acid, in a model of CCC. Mice chronically infected with T. cruzi were treated orally with BA5 (10 or 1 mg/Kg), three times per week, for 2 months. BA5 treatment decreased inflammation and fibrosis in heart sections but did not improve exercise capacity or ameliorate cardiac electric disturbances in infected mice. Serum concentrations of TNF-α, IFN-γ, and IL-1ß, as well as cardiac gene expression of pro-inflammatory mediators, were reduced after BA5 treatment. In contrast, a significant increase in the anti-inflammatory cytokine IL-10 concentration was observed in BA5-treated mice in both tested doses compared to vehicle-treated mice. Moreover, polarization to anti-inflammatory/M2 macrophage phenotype was evidenced by a decrease in the expression of NOS2 and proinflammatory cytokines and the increase in M2 markers, such as Arg1 and CHI3 in mice treated with BA5. In conclusion, BA5 had a potent anti-inflammatory activity on a model of parasite-driven heart disease related to IL-10 production and a switch from M1 to M2 subset of macrophages.

Caracterização da expressão da conexina 43 miocárdica na doença de chagas crônica

A cardiomiopatia chagásica crônica é uma doença debilitante de curso fatal, sendo as arritmias cardíacas a principal causa de morte súbita dos indivíduos acometidos por essa doença. Devido à falta de opções terapêuticas adequadas, o entendimento dos mecanismos que levam ao desenvolvimento das arritmias graves é de grande relevância. A conexina 43 é uma importante proteína componente das junções comunicantes em cardiomiócitos, e a expressão alterada dessa proteína está relacionada a distúrbios de condução em outras cardiomiopatias. OBJETIVO: Caracterizar as alterações na expressão e distribuição da Cx43 em corações chagásicos crônicos. MATERIAL E MÉTODOS: Camundongos C57BL/6 com 6 e 12 meses de infecção pela cepa Colombiana do Trypanosoma cruzi e controles não infectados foram submetidos à avaliação funcional (ergométrica e ECG). Após eutanásia, os corações foram coletados e destinados para análises histopatológicas, para avaliação do infiltrado inflamatório e de fibrose; análise por imunofluorescência para avaliar o padrão de distribuição da Cx43 total e fosforilada (S368); análise pela técnica de Immunogold, para avaliar a presença da Cx43 nos discos intercalares; análise de expressão gênica por RT-qPCR, para avaliar a expressão gênica da Cx43 total, TNF-α e IL-1ß. Amostras de corações explantados de pacientes portadores de cardiomiopatia chagásica crônica, submetidos à transplante cardíaco, foram utilizadas para análise por imunofluorescência da expressão de Cx43. RESULTADOS: Animais com 6 e 12 meses de infecção perderam a capacidade de realizar exercício na esteira ergométrica e apresentaram distúrbios de condução no coração, observados no ECG. As análises histopatológicas confirmaram intenso infiltrado inflamatório e fibrótico nos corações chagásicos (6 e 12 meses), diferente do observado nos animais controles. Nas análises de imunofluorescência, observamos alteração na distribuição da Cx43 total e com marcações na membrana lateral ou no interior do cardiomiócitos nos animais infectados (6 e 12 meses), enquanto que os corações de animais não infectados apresentaram Cx43 localizadas nos discos intercalares. A análise da Cx43(S368) foi mais intensa nos animais infectados (6 e 12 meses) do que nos animais não infectados. Na análise por Immunogold, observamos que os animais não-infectados apresentaram maior concentração de Cx43 total nos discos intercalares, enquanto que nos infectados as marcações estavam presentes em estruturas semelhantes a vacúolos autofágicos. As análises por RT-qPCR mostraram um aumento da expressão gênica de TNF-α e IL-1ß nos infectados (6 e 12 meses). A expressão do gene da Cx43 está reduzida nos animais com 6 meses de infecção, mas não com 12 meses, em comparação com os animais controles. Por fim, a marcação de Cx43 total e Cx43 (S368) no material humano apresentaram padrão semelhante ao observado no modelo experimental. CONCLUSÃO: Corações chagásicos crônicos apresentam alteração na expressão da Cx43, bem como no padrão de distribuição da Cx43 total e fosforilada, o que pode estar associada com a alta produção de citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1ß e contribuir para o estabelecimento dos distúrbios de condução na doença de Chagas.