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1.
EMBO J ; 39(1): e100882, 2020 01 02.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31750562

RESUMEN

Maternal drug abuse during pregnancy is a rapidly escalating societal problem. Psychostimulants, including amphetamine, cocaine, and methamphetamine, are amongst the illicit drugs most commonly consumed by pregnant women. Neuropharmacology concepts posit that psychostimulants affect monoamine signaling in the nervous system by their affinities to neurotransmitter reuptake and vesicular transporters to heighten neurotransmitter availability extracellularly. Exacerbated dopamine signaling is particularly considered as a key determinant of psychostimulant action. Much less is known about possible adverse effects of these drugs on peripheral organs, and if in utero exposure induces lifelong pathologies. Here, we addressed this question by combining human RNA-seq data with cellular and mouse models of neuroendocrine development. We show that episodic maternal exposure to psychostimulants during pregnancy coincident with the intrauterine specification of pancreatic ß cells permanently impairs their ability of insulin production, leading to glucose intolerance in adult female but not male offspring. We link psychostimulant action specifically to serotonin signaling and implicate the sex-specific epigenetic reprogramming of serotonin-related gene regulatory networks upstream from the transcription factor Pet1/Fev as determinants of reduced insulin production.


Asunto(s)
Diabetes Mellitus Tipo 2/etiología , Intolerancia a la Glucosa/etiología , Glucosa/metabolismo , Homeostasis/efectos de los fármacos , Islotes Pancreáticos/patología , Metanfetamina/toxicidad , Efectos Tardíos de la Exposición Prenatal/inducido químicamente , Animales , Estimulantes del Sistema Nervioso Central/toxicidad , Metilación de ADN , Diabetes Mellitus Tipo 2/genética , Diabetes Mellitus Tipo 2/metabolismo , Diabetes Mellitus Tipo 2/patología , Femenino , Perfilación de la Expresión Génica , Regulación de la Expresión Génica , Intolerancia a la Glucosa/genética , Intolerancia a la Glucosa/metabolismo , Intolerancia a la Glucosa/patología , Humanos , Islotes Pancreáticos/efectos de los fármacos , Islotes Pancreáticos/metabolismo , Masculino , Exposición Materna/efectos adversos , Ratones , Embarazo , Efectos Tardíos de la Exposición Prenatal/genética , Efectos Tardíos de la Exposición Prenatal/metabolismo , Efectos Tardíos de la Exposición Prenatal/patología
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