Plasma itraconazole concentrations during treatment of feline sporotrichosis.

Itraconazole (ITZ) is the most used drug to treat feline sporotrichosis; however, little is known about its pharmacokinetics in cats with this mycosis. The aim of this study was to determine plasma ITZ concentrations in cats with sporotrichosis treated with ITZ as monotherapy or in combination with potassium iodide (KI). Cats diagnosed with sporotrichosis received orally ITZ (100 mg/cat/day) or combination therapy with ITZ (100 mg/cat/day) and KI (2.5-5 mg/kg/day) in the case of worsening or stagnation of the clinical condition. At each monthly visit, blood samples were collected at an interval of 4 h for analysis of trough and peak plasma ITZ concentrations by HPLC. Clinical features and laboratory parameters were evaluated during follow-up. Sixteen cats were included in the study. The median plasma ITZ concentration of all cats was 0.75 µg/mL. The median plasma ITZ concentration was 0.5 µg/mL in cats that received ITZ monotherapy (n = 12) and 1.0 µg/mL in those treated with ITZ + KI (n = 4). The clinical cure rate was 56.3% (n = 9) and the median treatment duration was 8 weeks. Nine cats (56.3%) developed adverse clinical reactions, and hyporexia was the most frequent (n = 8; 88.9%). Serum alanine aminotransferase was elevated in four cats (25%). The median plasma ITZ concentration detected in cats was considered to be therapeutic (>0.5 µg/mL) and was reached after 4 weeks of treatment. Plasma ITZ concentrations were higher in cats that received ITZ + KI compared to those treated only with ITZ, suggesting pharmacokinetic synergism between these drugs.

Itraconazole is the most common therapy for feline sporotrichosis, and combination therapy with potassium iodide is used in nonresponsive cases. Our study showed that all cats achieved a therapeutic plasma concentration of itraconazole, with higher levels in cats treated with the combination therapy.

Thymol-Based Hydrophobic Deep Eutectic Solvents as a Green Approach for Screening Polar Nitrosamines in Sartans Pharmaceutical Products by Ultrasound-Assisted Dispersive Liquid-Liquid Microextraction Combined with HPLC-DAD.

Nitrosamines are carcinogens substances firstly detected in sartans drugs in 2018, leading to new regulations and monitoring programmes that raised the costs and challenges to the pharmaceutical industry. Therefore, reliable and cost-effective methods for screening nitrosamines in medicines are highly desirable. Hydrophobic deep eutectic solvents (HDES), a novel "eco-friendly" alternative to solvents commonly used in microextraction techniques, can meet these requirements. In this study, a simple and rapid method of ultrasound-assisted dispersive liquid-liquid microextraction using thymol-based HDES followed by HPLC-DAD detection was developed for the determination of n-nitrosodimethylamine (NDMA) and n-nitroso-n-methylamino butyric acid (NMBA) from candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan drug substances, and from losartan tablets. Various influencing factors (such as HDES type, HDES:sample ratio, salt addition and sample pH) were investigated. Best extraction efficiencies were achieved with thymol:benzyl alcohol HDES. Under optimal conditions, the linearities ranged from 15 to 1000 ng mL-1 for both NDMA and NMBA (R² > 0.99), with recoveries between 81.8-104.2% and precision from 0.2 to 14.6%. The limits of detection were 17.3 - 220.0 ng g-1 and 16.3 - 290.0 ng g-1 for NDMA and NMBA, consecutively. Finally, the proposed method was successfully applied in spiked sartans drug substances and in losartan potassium tablets collected in the market.

Investigation of Carcinogenic Impurities of N-Nitrosamines in Sartan Pharmaceutical Products Marketed in Brazil: Development and Validation of Method Based on High-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry.

N-nitrosamines (NA) impurities have unexpectedly been found in sartan products, angiotensin II receptor antagonists that are used to control hypertension, representing an urgent concern for industry, global regulators and for the patients. In this study, an HPLC-MS/MS method was developed and validated for the quantification of six NA (N-nitrosodimethylamine, N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid, N-Nitrosodiethylamine, N-ethyl-N-nitroso-2-propanamine, N-nitroso-diisopropylamine and N-nitroso-di-n-butylamine) in losartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, candesartan and telmisartan products. The method was validated in terms of sensitivity, linearity, accuracy, precision, robustness and stability. The limits of quantification were 100, 31.25, 250, 33, 312.5 and 125 µg kg-1 in losartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, candesartan and telmisartan samples, respectively, which met the sensitivity requirements for the limits set by Food and Drug Administration of the United States. The standard curves showed good linearity. The recoveries ranged from 93.06 to 102.23% in losartan matrix, 83 to 85.9% in valsartan, 96.1 to 101.2% in olmesartan, 89.2 to 97.5% in irbesartan, 93.4 to 132.0% in candesartan and 62.3 to 106.2% in telmisartan matrix. The other parameters met the validation criteria, the good sensitivity and precision, high accuracy and simple and fast analysis provides a reliable method for quality control of NA in sartan pharmaceutical products. The developed method was successfully applied for the determination of N-nitrosamines in 71 sartan products marketed in Brazil.

A importância da vigilância sanitária no combate as falsificações de medicamentos antimaláricos

De acordo com o último relatório divulgado pela OMS, em 2020 ocorreu em todo o mundo cerca de 241 milhões de casos de malária, sendo que a maioria dos casos aconteceu na região africana (95%). Considerando a importância do tratamento antimalárico no mundo, a presença de medicamentos falsificados e com baixa qualidade é um risco para a vida de milhões de pessoas. Há uma preocupação crescente de que grande parte da oferta de medicamentos anti-infecciosos em países em desenvolvimento seja de baixa qualidade. Os medicamentos falsificados e de baixa qualidade vem nos últimos anos demonstrando que são um importante problema de saúde pública, porém não amplamente reconhecido. O número de pesquisas publicadas sobre medicamentos falsificados é limitado e o problema é relatado principalmente em jornais e mídias online, e não na literatura científica. É necessário um grande estudo para determinar com precisão a baixa qualidade de medicamentos. De acordo com a OMS, estima-se que um em cada dez produtos médicos circulando em países de baixa e média renda apresenta desvios negativos em sua qualidade ou são falsificados. Desde 2013, a OMS vem recebendo denúncias de casos de produtos de baixa qualidade ou falsificados e destes antimaláricos e antibióticos são os mais comumente relatados. A maioria dos relatórios recebidos pela OMS, 42% vêm da Região Africana, 21% da Região das Américas e 21% da Região Europeia. Isso significa que as pessoas estão ingerindo fármacos que não tratam ou previnem doenças, e talvez acarretem outros problemas ligados a toxicidade. Isso não é apenas um desperdício de dinheiro para indivíduos e sistemas de saúde que compram esses produtos, o mais agravante é que medicamentos de baixa qualidade ou falsificados podem causar doenças graves ou até a morte. A vigilância sanitária dos medicamentos é fundamental para garantir, mais do que a qualidade, segurança e eficácia, mas também o resultado dos tratamentos terapêuticos. Com base na prevalência mundial da malária, os antimaláricos são comumente alvos de falsificações. O INCQS está testando a qualidade dos medicamentos de Moçambique através da pré-qualificação da OMS e como estamos observando um avanço do aumento do número de casos de malária no mundo é fundamental olhar para a importância da vigilância sanitária de medicamentos, principalmente para garantir aos pacientes medicamentos de qualidade e consequentemente um tratamento eficaz através dos resultados analíticos obtidos

Avaliação de ensaios do programa de monitoramento pós mercado da qualidade de medicamentos sintéticos com amoxicilina

A Amoxicilina é um antimicrobiano beta-lactâmico registrado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para venda no território brasileiro. Ela age em microrganismos gram positivo e negativo, desta forma possuindo ação de amplo espectro. Em 2020, a Anvisa recebeu várias queixas técnicas via sistema Notivisa relatando a alteração de coloração em medicamentos contendo amoxicilina. Neste cenário, a Gerência de Laboratórios de Saúde Pública - GELAS/DIRE4 e a Gerência de Inspeção e Fiscalização de Medicamentos e Insumos Farmacêuticos - GIMED/GGFIS iniciaram tratativas junto ao Laboratório de Medicamentos, Cosméticos e Saneantes do INCQS/Fiocruz para discutir a viabilidade técnica da execução de um programa de monitoramento analítico de medicamentos sintéticos contendo amoxicilina. Em 2021, a Anvisa instituiu o Programa de monitoramento analítico de medicamentos sintéticos contendo amoxicilina, com a participação do INCQS, que teve o objetivo de avaliar a qualidade pós mercado destes medicamentos. No período de março a agosto de 2021 foram recolhidas 34 amostras de diferentes regiões do Brasil de Amoxicilina e Amoxicilina+clavulanato e analisadas no INCQS. As análises foram realizadas com as formas farmacêuticas de comprimidos revestidos, cápsulas, cápsulas duras e pó para solução injetável. Foram realizados os ensaios de rotulagem, análises de aspecto, determinação de peso, identificação da amoxicilina, teor de amoxicilina, uniformidade por variação de peso e dissolução. As referências utilizadas para a realização dos testes foram a resolução Anvisa RDC n° 71, de 22 de dezembro de 2009, a bula do medicamento, a Farmacopeia Brasileira 6a ed. 2019 e a United States Pharmacopeia - Online (USP). De todas as amostras analisadas, apenas uma apresentou laudo insatisfatório. A amostra foi reprovada no teste de análise de aspecto pois apresentava comprimidos quebrados na embalagem. Com 97,0% das amostras satisfatórias, pode-se concluir que os medicamentos analisados neste programa de monitoramento apresentam elevado índice de qualidade. Desta forma, o programa atinge seus objetivos de promover a proteção da saúde da população, uma vez que este medicamento é amplamente utilizado para o tratamento de infecções bacterianas.

Monitoramento de impurezas de n-nitrosaminas por clae-em/em em produtos de candesartana e telmisartana comercializados no Brasil

Impurezas de N-nitrosaminas (NA), de conhecido potencial carcinogênico, têm sido motivo de preocupação para a indústria farmacêutica e agências reguladoras em vários países nos últimos anos. NA foram inesperadamente identificadas em medicamentos da classe dos antagonistas de receptores da angiotensina II, as sartanas, agentes anti-hipertensivos mais prescritos. A FDA recolheu produtos farmacêuticos contaminados com NA potencialmente cancerígeno produzidos por várias empresas farmacêuticas e estabeleceu limites de ingestão aceitáveis. No Brasil, a Anvisa recolheu centenas de medicamentos da classe das sartanas e suspendeu a fabricação, importação, distribuição, comercialização e uso dos insumos farmacêuticos ativos com suspeita de contaminação. Métodos normatizados por diversas farmacopeias podem não incluir a análise de possíveis contaminantes que podem surgir no processo produtivo do fármaco, desse modo, impurezas inesperadas podem ser facilmente ignoradas. Um método analítico de quantificação dessas impurezas é necessário para avaliar a qualidade dos medicamentos comercializados no Brasil, para possibilitar a adoção de medidas sanitárias. Métodos de quantificação de seis NA (NDMA, NDEA, NDIPA, NDBA, NEIPA e NMBA) por CLAE-EM/EM em medicamentos de Candesartana e Telmisartana foram desenvolvidos em nosso grupo de trabalho. O espectrômetro de massa com interface APCI em modo de ionização positiva foi empregado em modo de monitoramento de reações múltiplas. Metanol e água foram usados para extração de NA dos comprimidos de sartanas, etapas de agitação por ultrassom e centrifugação foram empregados no método. Os métodos de análise em Candesartana e Telmisartana foram validados de acordo com a RDC Nº 166/2017, curvas analíticas com boa linearidade foram obtidas e as recuperações variaram de 93,4 a 132,0 % em candesartana e 62,3 a 106,2 % em amostras de telmisartana. Os limites de quantificação dos métodos (312,5 µg kg-1 para candesartana e 125 µg kg-1 para telmisartana) atenderam os requisitos de sensibilidade para os limites estabelecidos pelo Guia 50/2021 da Anvisa. Os métodos analíticos foram aplicados com confiabilidade na determinação de impurezas de NA como parte de um programa de monitoramento em parceria com a Anvisa em 6 amostras de candesartana e 6 amostras de telmisartana. Com base nos critérios de limite de aceitação de NA em medicamentos, todas as amostras atenderam aos níveis aceitáveis de N-nitrosaminas.

Investigação de impurezas carcinogênicas n-nitrosaminas em medicamentos de losartana e valsartana por clae-em/em

As N-nitrosaminas (NA) podem ser encontradas em diversos ambientes, como solos, água, efluentes e ar; e ser subprodutos de reações em produtos manufaturados de vários segmentos de mercado, como alimentos, bebidas, agrotóxicos, couros, produtos de borracha, cosméticos e medicamentos. NA são consideradas substâncias de conhecido potencial carcinogênico, além de apresentarem ação teratogênica e mutagênica. NA foram identificadas no insumo farmacêutico ativo (IFA) de medicamentos genéricos de sartanas, indicando que mudanças no processo de fabricação do IFA permitiram a formação da impureza. Nos últimos anos a indústria farmacêutica e agências reguladoras de vários países têm trabalhado no controle de NA em medicamentos. Agências Regulatórias, como FDA e EMA, estabeleceram limites de ingestão aceitáveis para NA, após recolhimento de medicamentos da classe das sartanas. No Brasil, a Anvisa recolheu centenas de lotes de medicamentos da classe das sartanas, como losartana (LOS) e valsartana (VAL) que são os anti-hipertensivos mais prescritos no Brasil. As monografias oficiais das farmacopeias não incluíam a análise de NA que podem surgir no processo produtivo dos medicamentos, desse modo, impurezas inesperadas podem ser facilmente ignoradas. O desenvolvimento e aplicação de metodologias analíticas para a determinação de NA em medicamentos comercializados no Brasil é de grande relevância para a Saúde Pública. Métodos de quantificação de seis NA (NDMA, NDEA, NDIPA, NDBA, NEIPA e NMBA) foram desenvolvidos por CLAE-EM/EM em medicamentos de LOS e VAL. O método de extração de NA em comprimidos de LOS e VAL empregou metanol e água em várias etapas de agitação e centrifugação. Os métodos analíticos foram validados de acordo com a RDC Nº 166/2017, curvas analíticas lineares foram obtidas e as recuperações variaram de 93,06 a 102,23 % em LOS e 83,0 a 85,9 % em VAL. Repetibilidade e Precisão intermediária variaram de 3,9 a 30,4 % para LOS e de 10,4 a 41,5 % para VAL. Os LQ dos métodos (100 µg kg-1 em LOS e 31,25 µg kg-1 em VAL) atendem os requisitos de limites aceitáveis estabelecidos pelo Guia 50/2021 da Anvisa. Os métodos analíticos foram aplicados na quantificação de impurezas de NA como parte de um programa de monitoramento em parceria com a Anvisa em 42 amostras de LOS e 10 amostras de VAL. Todas as amostras analisadas não apresentaram contaminação por NA, atenderam aos níveis aceitáveis de N-nitrosaminas com base nos critérios de limite de aceitação em medicamentos.

Implementação de método rápido e de baixo custo no LACEN/RJ para avaliação de organoclorados em água de soluções alternativas de abastecimento / Development of a fast and low cost method at LACEN/RJ for assessment of organochlorines in drinking water from wells

A disponibilidade de água potável e segura é um direito e uma condição indispensável para vida, garantidos pela Constituição Federal e pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Em sua tabela 3, a Portaria 518/2004 - MS apresenta o padrão de potabilidade para substâncias químicas que representam risco à saúde e estabelece os valores máximos permitidos (VMP) em água para consumo humano para uma série de agrotóxicos, em sua maioria substâncias organocloradas. No entanto, somente a água distribuída pela rede geral de abastecimento tem a sua qualidade avaliada através do monitoramento realizado pelas companhias distribuidoras em seus laboratórios. O monitoramento da água das soluções alternativas apresenta uma dificuldade peculiar, pois muitas vezes não há um responsável ao qual possa ser formalmente imputado o controle da qualidade da água fornecida. No sentido de atender a necessidade de monitoramento da água das soluções alternativas, o objetivo principal deste trabalho foi a validação e a implementação de um método para análise de agrotóxicos organoclorados em água potável no Laboratório Central Noel Nutels/Rio de Janeiro visando o menor custo, menor tempo de execução, e menor geração de resíduos. O método escolhido foi a microextração líquido-líquido dispersiva (MELLD), onde uma mistura de solvente de extração, mais denso e imiscível no meio aquoso, com um solvente de dispersão miscível em ambos, é rapidamente injetada na amostra aquosa por meio de uma seringa. A análise instrumental foi efetuada por cromatografia à gás com detecção por captura de elétrons. O método foi validado para 12 agrotóxicos sendo: 4,4-DDT, 2,4-DDT, alfa-endossulfam, beta-endossulfam, alfa-HCH, beta-HCH, gama-HCH, delta-HCH, endrin, hexaclorobenzeno, metoxicloro e trifuralina. Os parâmetros de validação verificados encontraram-se todos dentro das faixas exigidas pelas normas em vigor. [...] (AU)

Implementação de método rápido e de baixo custo no LACEN/RJ para avaliação de organoclorados em água de soluções alternativas de abastecimento / Development of a fast and low cost method at LACEN/RJ for assessment of organochlorines in drinking water from wells

A disponibilidade de água potável e segura é um direito e uma condição indispensável para vida, garantidos pela Constituição Federal e pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Em sua tabela 3, a Portaria 518/2004 - MS apresenta o padrão de potabilidade para substâncias químicas que representam risco à saúde e estabelece os valores máximos permitidos (VMP) em água para consumo humano para uma série de agrotóxicos, em sua maioria substâncias organocloradas. No entanto, somente a água distribuída pela rede geral de abastecimento tem a sua qualidade avaliada através do monitoramento realizado pelas companhias distribuidoras em seus laboratórios. O monitoramento da água das soluções alternativas apresenta uma dificuldade peculiar, pois muitas vezes não há um responsável ao qual possa ser formalmente imputado o controle da qualidade da água fornecida. No sentido de atender a necessidade de monitoramento da água das soluções alternativas, o objetivo principal deste trabalho foi a validação e a implementação de um método para análise de agrotóxicos organoclorados em água potável no Laboratório Central Noel Nutels/Rio de Janeiro visando o menor custo, menor tempo de execução, e menor geração de resíduos. O método escolhido foi a microextração líquido-líquido dispersiva (MELLD), onde uma mistura de solvente de extração, mais denso e imiscível no meio aquoso, com um solvente de dispersão miscível em ambos, é rapidamente injetada na amostra aquosa por meio de uma seringa. A análise instrumental foi efetuada por cromatografia à gás com detecção por captura de elétrons. O método foi validado para 12 agrotóxicos sendo: 4,4 -DDT, 2,4 -DDT, alfa-endossulfam, beta-endossulfam, alfa-HCH, beta-HCH, gama-HCH, delta-HCH, endrin, hexaclorobenzeno, metoxicloro e trifuralina. Os parâmetros de validação verificados encontraram-se todos dentro das faixas exigidas pelas normas em vigor.