RESUMO
Optimization of the cellular and pharmacological activity of a novel series of PI3 kinase inhibitors targeting multiple isoforms is described.
Assuntos
Benzoxazinas/síntese química , Benzoxazinas/farmacologia , Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Administração Oral , Animais , Benzoxazinas/química , Técnicas de Química Combinatória , Concentração Inibidora 50 , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Masculino , Estrutura Molecular , Pirazóis/química , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The development of a series of novel aminopyrimidines as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for JNK1, JNK2 and CDK2, and the in vitro inhibitory value for a c-Jun cellular assay are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Quinase 2 Dependente de Ciclina/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Proteína Quinase 8 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 9 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Modelos Químicos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/farmacologia , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Ligação de Hidrogênio , Indóis/síntese química , Indóis/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Oxazóis/farmacologia , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Sensibilidade e Especificidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Transporte Biológico Ativo/efeitos dos fármacos , Células CACO-2 , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/química , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
This work describes the preparation of approximately 13,000 compounds for rapid identification of hits in high-throughput screening (HTS). These compounds were designed as potential serine/threonine or tyrosine kinase inhibitors. The library consists of various scaffolds, e.g., purines, oxindoles, and imidazoles, whereby each core scaffold generally includes the hydrogen bond acceptor/donor properties known to be important for kinase binding. Several of these are based upon literature kinase templates, or adaptations of them to provide novelty. The routes to their preparation are outlined. A variety of automation techniques were used to prepare >500 compounds per scaffold. Where applicable, scavenger resins were employed to remove excess reagents and when necessary, preparative high performance liquid chromatography (HPLC) was used for purification. These compounds were screened against an 'in-house' kinase panel. The success rate in HTS was significantly higher than the corporate compound collection.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Isoquinolinas/síntese química , Isoquinolinas/farmacologia , Naftalenos/síntese química , Naftalenos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Purinas/síntese química , Purinas/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologiaRESUMO
A versatile route for the synthesis of homochiral alpha-ketoamide analogues of amino acids is described. Incorporation of this functionality into peptide sequences using either solution or solid-phase chemistry resulted in potent inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 proteinase.