Investigation of Chloroquine Resinate Feasibility and In Vitro Taste Masking Evaluation for Pediatric Formulations.

In this study, chloroquine resinates were prepared at a 1:1 (w:w) drug-to-resin ratio using the batch method with polacrilex (PC), sodium polystyrene sulfonate (SPS), and polacrilin potassium (PP) ion exchange resins (IER). The influence of drug/resin ratio and pH of the medium on drug loading efficiency was explored. UV-VIS spectrophotometric analysis showed that SPS resin had high loading efficiency for chloroquine diphosphate (CLP), above 89%, regardless of the pH. PP resin was more effective at pH 5.0 (90.68%) than at pH 1.0 (2.09%), and PC resin had only 27.63% of CLP loading efficiency. CLP complexation with IER yielded amorphous mixtures according to results from differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray powder diffraction (XRPD), thus indicating drug-resin interaction. The taste masking efficiency was evaluated with in vitro methods using an adapted dissolution test and an electronic tongue system. During dissolution tests, SPS released only 1.0% of CLP after 300 s, while PP released over 10% after 90 s in simulated saliva solution. The electronic tongue distinguished the samples containing CLP, resins, and resinates by using multidimensional projection techniques that indicated an effective drug taste masking. In an accelerated stability study, the drug contents did not decrease in chloroquine resinates, and there was no physical degradation of the resinates after 60 days. Using chloroquine resinates therefore represents a novel way to evaluate taste masking in vitro which is relevant for the early formulation development process.

In Vivo and In Vitro Taste Assessment of Artesunate-Mefloquine, Praziquantel, and Benznidazole Drugs for Neglected Tropical Diseases and Pediatric Patients.

The assessment of drug taste is crucial for pediatric treatments so that formulations can be developed to enhance their effectiveness. In this study, in vivo and in vitro methods were applied to evaluate the taste of tablets of three drugs administered to children without taste-masking excipients to treat tropical diseases, namely artesunate-mefloquine (ASMQ), praziquantel (PZQ), and benznidazole (BNZ). In the first method, a model of rat palatability was adapted with recirculation to ensure sample dispersion, and the data were analyzed using ANOVA (single factor, 95%). The taste assessment results (in vivo) indicated an aversion to the three medicines, denoted by the animals retracting themselves to the bottom of the box after the first contact with the drugs. For the placebo samples, the animals behaved normally, indicating that taste perception was acceptable. The second method was based on the in vitro analysis of capacitance data from a homemade impedimetric electronic tongue. Consistent with the in vivo taste assessment results, the data points obtained with PZQ, ASMQ, and BNZ were far away from those of their placebos in a map built with the multidimensional projection technique referred to as Interactive Document Mapping (IDMAP). A combined analysis of the results with the two methods allowed us to confirm the bitterness of the three drugs, also pointing to electronic tongues as a promising tool to replace in vivo palatability tests.

Galenic approaches in troubleshooting of glibenclamide tablet adhesion in compression machine punches.

This study aimed to examine the adhesion of glibenclamide 5 mg tablets to the tools of compression machines. This problem is not commonly reported in the literature, since it is considered as tacit knowledge. The starting point was the implementation of three technical alternatives: changing the parameters of compression, evaluating the humidity of the powder blend and the manufacturer of the lubricant magnesium stearate. The adhesion was directly related to the characteristics of magnesium stearate from different manufacturers, and the feasibility of evaluating powder flow characteristics by different techniques that are not routinely followed in various pharmaceutical companies. In vitro dissolution tests showed that the magnesium stearate manufacturer can influence on the dissolution profile of glibenclamide tablets. This study presented various aspects of tablet adhesion to compression machine punches. Troubleshooting approaches can be, most of times, conducted based on previous experience, or an experimental research needs to be implemented in order to have confident results.

Direct Powder Extrusion 3D Printing of Praziquantel to Overcome Neglected Disease Formulation Challenges in Paediatric Populations.

For the last 40 years, praziquantel has been the standard treatment for schistosomiasis, a neglected parasitic disease affecting more than 250 million people worldwide. However, there is no suitable paediatric formulation on the market, leading to off-label use and the splitting of commercial tablets for adults. In this study, we use a recently available technology, direct powder extrusion (DPE) three-dimensional printing (3DP), to prepare paediatric Printlets™ (3D printed tablets) of amorphous solid dispersions of praziquantel with Kollidon® VA 64 and surfactants (Span™ 20 or Kolliphor® SLS). Printlets were successfully printed from both pellets and powders obtained from extrudates by hot melt extrusion (HME). In vitro dissolution studies showed a greater than four-fold increase in praziquantel release, due to the formation of amorphous solid dispersions. In vitro palatability data indicated that the printlets were in the range of praziquantel tolerability, highlighting the taste masking capabilities of this technology without the need for additional taste masking excipients. This work has demonstrated the possibility of 3D printing tablets using pellets or powder forms obtained by HME, avoiding the use of filaments in fused deposition modelling 3DP. Moreover, the main formulation hurdles of praziquantel, such as low drug solubility, inadequate taste, and high and variable dose requirements, can be overcome using this technology.

Development and characterization of praziquantel amorphous solid dispersions for paediatric use by hot melt extrusion and 3d printing

Nos últimos 40 anos, o praziquantel (PZQ) tem sido o tratamento padrão para a esquistossomose, uma doença parasitária negligenciada que afeta mais de 250 milhões de pessoas em todo o mundo. No entanto, não existe uma formulação pediátrica adequada no mercado, levando ao uso off-label e à divisão de comprimidos comerciais para adultos. Esta tese se concentrou no desenvolvimento de uma formulação de PZQ baseada em dispersão sólida amorfa (ASD) para resolver as desvantagens físico-químicas (baixa solubilidade em água) e sensoriais (sabor amargo) do PZQ ­ insumo farmacêutico ativo (IFA). ASD com 35 a 50 % p/p de IFA (sistemas binários e ternários) foram produzidos por extrusão de fusão a quente (HME) usando o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila (Kollidon® VA 64) como um carreador polimérico. Os sistemas binários consistiram em PZQ e Kollidon® VA 64. Para desenvolver racionalmente ASD com altas cargas de PZQ, o primeiro estudo desta tese focou na construção de um diagrama de fases PZQ- Kollidon® VA 64, obtido a partir de um estudo térmico de recristalização de uma ASD supersaturada (50 % PZQ), gerado por spray drying. Os sistemas ternários foram formulados com um surfactante como componente adicional (5 % p/p) e, utilizou-se dois tipos diferentes (Span ™ 20 e Kolliphor® SLS). Diversas técnicas foram empregadas para caracterizar a ASD produzida (teor de PZQ, propriedades térmicas, morfologia das partículas, solubilidade aparente, perfil de dissolução e estabilidade física). Todas as ASD binárias e ternárias aumentaram a solubilidade aparente do PZQ, mais especificamente, 70 % a 90 % a mais do que a concentração de equilíbrio em água a 37 °C. A cinética de dissolução também foi melhorada, por exemplo, 90 % da liberação do IFA em uma hora para a ASD ternária contendo SPAN 20 como surfactante e 35 % em peso do IFA. O segundo desafio é mascarar o sabor amargo do PZQ. Avaliações de mascaramento de sabor (in vivo e in vitro) e estudos farmacocinéticos foram realizados com formulações selecionadas. Resultados positivos relacionados ao mascaramento do sabor amargo para ambas as cargas de PZQ (50 e 35 % em peso) puderam ser demonstradas. O terceiro desafio para o PZQ pediátrico é a necessidade de um ajuste preciso da dose. Como alternativa para superar a barreira do ajuste de doses de um medicamento pediátrico a base de PZQ para crianças, foi proposta a utilização da tecnologia de impressão 3D (FDM) com alimentação direta dispersões sólidas amorfas em pó. Pudemos demonstrar a viabilidade de obter printlets (comprimidos obtidos por impressão 3D) com duas doses diferentes de PZQ (100 e 150 mg) usando ASD ternária. Os printlets contendo 35 % em peso do IFA e SPAN 20 apresentaram o melhor desempenho de dissolução. Este trabalho demonstrou o interesse de ASD ternária na forma de pellets ou pó para impressão 3D de comprimidos contendo PZQ. Os principais obstáculos para formulação do PZQ, como baixa solubilidade do fármaco, sabor inadequado e requisitos de dosagem alta e variável, puderam ser superados usando a combinação de diferentes tecnologias (produção de ASD por HME e FDM como tecnologia de impressão SD).

Development and characterization of praziquantel amorphous solid dispersions for paediatric use by hot melt extrusion and 3d printing

Nos últimos 40 anos, o praziquantel (PZQ) tem sido o tratamento padrão para a esquistossomose, uma doença parasitária negligenciada que afeta mais de 250 milhões de pessoas em todo o mundo. No entanto, não existe uma formulação pediátrica adequada no mercado, levando ao uso off-label e à divisão de comprimidos comerciais para adultos. Esta tese se concentrou no desenvolvimento de uma formulação de PZQ baseada em dispersão sólida amorfa (ASD) para resolver as desvantagens físico-químicas (baixa solubilidade em água) e sensoriais (sabor amargo) do PZQ ­ insumo farmacêutico ativo (IFA). ASD com 35 a 50 % p/p de IFA (sistemas binários e ternários) foram produzidos por extrusão de fusão a quente (HME) usando o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila (Kollidon® VA 64) como um carreador polimérico. Os sistemas binários consistiram em PZQ e Kollidon® VA 64. Para desenvolver racionalmente ASD com altas cargas de PZQ, o primeiro estudo desta tese focou na construção de um diagrama de fases PZQ- Kollidon® VA 64, obtido a partir de um estudo térmico de recristalização de uma ASD supersaturada (50 % PZQ), gerado por spray drying. Os sistemas ternários foram formulados com um surfactante como componente adicional (5 % p/p) e, utilizou-se dois tipos diferentes (Span ™ 20 e Kolliphor® SLS). Diversas técnicas foram empregadas para caracterizar a ASD produzida (teor de PZQ, propriedades térmicas, morfologia das partículas, solubilidade aparente, perfil de dissolução e estabilidade física). Todas as ASD binárias e ternárias aumentaram a solubilidade aparente do PZQ, mais especificamente, 70 % a 90 % a mais do que a concentração de equilíbrio em água a 37 °C. A cinética de dissolução também foi melhorada, por exemplo, 90 % da liberação do IFA em uma hora para a ASD ternária contendo SPAN 20 como surfactante e 35 % em peso do IFA. O segundo desafio é mascarar o sabor amargo do PZQ. Avaliações de mascaramento de sabor (in vivo e in vitro) e estudos farmacocinéticos foram realizados com formulações selecionadas. Resultados positivos relacionados ao mascaramento do sabor amargo para ambas as cargas de PZQ (50 e 35 % em peso) puderam ser demonstradas. O terceiro desafio para o PZQ pediátrico é a necessidade de um ajuste preciso da dose. Como alternativa para superar a barreira do ajuste de doses de um medicamento pediátrico a base de PZQ para crianças, foi proposta a utilização da tecnologia de impressão 3D (FDM) com alimentação direta dispersões sólidas amorfas em pó. Pudemos demonstrar a viabilidade de obter printlets (comprimidos obtidos por impressão 3D) com duas doses diferentes de PZQ (100 e 150 mg) usando ASD ternária. Os printlets contendo 35 % em peso do IFA e SPAN 20 apresentaram o melhor desempenho de dissolução. Este trabalho demonstrou o interesse de ASD ternária na forma de pellets ou pó para impressão 3D de comprimidos contendo PZQ. Os principais obstáculos para formulação do PZQ, como baixa solubilidade do fármaco, sabor inadequado e requisitos de dosagem alta e variável, puderam ser superados usando a combinação de diferentes tecnologias (produção de ASD por HME e FDM como tecnologia de impressão SD)

Desenvolvimento e validação de metodologia de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser do insumo farmacêutico ativo efavirenz / Development and validation of particle size distribution methodology by laser light scattering of the active pharmaceutical ingredient efavirenz

Nas formas farmacêuticas sólidas, a biodisponibilidade de um fármaco está ligada a sua dissolução e esta, por sua vez, tem relação com a distribuição granulométrica. Além disso, a distribuição granulométrica pode impactar diretamente nos processos de fabricação e na qualidade do medicamento. Atualmente, a técnica de espalhamento de luz laser tem sido amplamente utilizada na análise da distribuição granulométrica. Embora os equipamentos sejam relativamente simples ao manuseio, há a necessidade de um desenvolvimento adequado de metodologia (contemplando diversos pontos) a fim de garantir resultados confiáveis, robustos e precisos. A ISO 13320 (2009) trata da técnica de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser e as farmacopeias referenciam a ISO 13320 na descrição dos métodos e dos parâmetros técnicos, inclusive na validação. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar a metodologia de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser do insumo farmacêutico ativo (IFA) efavirenz, o qual é um fármaco de baixa solubilidade e alta permeabilidade (SCB classe II) e, segundo documento da World Health Organization (WHO) de 2011, o sucesso de formas farmacêuticas de efavirenz depende, dentre outros fatores, da caracterização adequada do IFA, sendo destacada a importância do conhecimento de sua distribuição granulométrica. Foram utilizadas 5 amostras de efavirenz de 3 fabricantes diferentes (A, B e C): EFZ-A1 e EFZ-A2 (etapa de desenvolvimento); EFZ-A3, EFZ-B1 e EFZ-C1 (etapa de validação). As amostras foram avaliadas por microscopia ótica (MO) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). A análise de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser foi realizada no equipamento Mastersizer 2000 (Malvern Instruments), utilizando o módulo Hydro 2000S. As amostras foram previamente dispersas em 10 mL de solução contendo tensoativo e submetidas a ultrassom. Os tensoativos avaliados foram: polissorbato 20, 40, 60, 80 e 85, Triton X-100, LSS, CTAC e Igepal® 630CA. O procedimento de validação foi baseado na repetibilidade do sistema, repetibilidade da metodologia e precisão intermédia. A análise microscópica mostrou que todas as amostras apresentam morfologia semelhante. Os polissorbatos 40, 60 e 80 foram os tensoativos que apresentaram melhor desempenho na análise. No final do desenvolvimento, foram definidos os seguintes parâmetros para a análise de distribuição granulométrica do efavirenz, por espalhamento de luz laser: 50% de agitação (1750 rpm), 50% de ultrassom, polissorbato 80 [0,02% (p/v)] como tensoativo e tempo de dispersão da amostra no equipamento antes da medição igual a 10min. Na etapa de validação, os coeficientes de variação ficaram dentro dos limites previamente estabelecidos para as amostras EFZ-A3, EFZ-B1 e EFZ-C1, nos quesitos repetibilidade do sistema, repetibilidade da metodologia e precisão intermediária.