RESUMO
The molecular mechanisms controlling the differentiation of neural progenitors into distinct subtypes of neurons during neocortical development are unknown. Here, we report that Fezl is required for the specification of corticospinal motor neurons and other subcerebral projection neurons, which are absent from Fezl null mutant neocortex. There is neither an increase in cell death in Fezl(-/-) cortex nor abnormalities in migration, indicating that the absence of subcerebral projection neurons is due to a failure in fate specification. In striking contrast, other neuronal populations in the same and other cortical layers are born normally. Overexpression of Fezl results in excess production of subcerebral projection neurons and arrested migration of these neurons in the germinal zone. These data indicate that Fezl plays a central role in the specification of corticospinal motor neurons and other subcerebral projection neurons, controlling early decisions regarding lineage-specific differentiation from neural progenitors.
Assuntos
Diferenciação Celular/fisiologia , Proteínas de Ligação a DNA/fisiologia , Regulação da Expressão Gênica no Desenvolvimento/fisiologia , Neurônios Motores/fisiologia , Neocórtex/citologia , Proteínas do Tecido Nervoso/fisiologia , Tratos Piramidais/fisiologia , Fatores Etários , Aminoácidos/metabolismo , Animais , Animais Recém-Nascidos , Anexina A2/genética , Anexina A2/metabolismo , Proteínas Reguladoras de Apoptose/metabolismo , Bromodesoxiuridina/metabolismo , Proteínas de Transporte/genética , Proteínas de Transporte/metabolismo , Contagem de Células/métodos , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Morte Celular/fisiologia , Movimento Celular/fisiologia , Proteínas de Ligação a DNA/deficiência , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Fosfoproteína 32 Regulada por cAMP e Dopamina/metabolismo , Embrião de Mamíferos , Fatores de Transcrição Forkhead/metabolismo , Proteínas de Fluorescência Verde/biossíntese , Proteínas de Homeodomínio/genética , Proteínas de Homeodomínio/metabolismo , Imuno-Histoquímica/métodos , Hibridização In Situ/métodos , Marcação In Situ das Extremidades Cortadas/métodos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Glicoproteínas de Membrana/genética , Glicoproteínas de Membrana/metabolismo , Proteínas de Membrana/genética , Proteínas de Membrana/metabolismo , Camundongos , Camundongos Knockout , Neurônios Motores/citologia , Neocórtex/crescimento & desenvolvimento , Proteínas do Tecido Nervoso/deficiência , Proteínas do Tecido Nervoso/genética , Proteínas do Tecido Nervoso/metabolismo , Proteínas Nucleares/metabolismo , Fatores do Domínio POU/genética , Fatores do Domínio POU/metabolismo , Fosfopiruvato Hidratase/metabolismo , Receptores de Antígenos de Linfócitos T alfa-beta/metabolismo , Proteínas Repressoras/metabolismo , Proteínas S100/genética , Proteínas S100/metabolismo , Proteínas Supressoras de Tumor/genética , Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismoRESUMO
fez-like (fezl) is a forebrain-expressed zinc finger gene required for the formation of the hypothalamic dopaminergic and serotonergic (monoaminergic) neurons in zebrafish. To reveal its function in mammals, we analyzed the expression of the mouse orthologue of fezl and generated fezl-deficient mice by homologous recombination. Mouse fezl was expressed specifically in the forebrain from embryonic day 8.5. At mid-gestation, fezl expression was detected in subdomains of the forebrain, including the dorsal telencephalon and ventral diencephalon. Unlike the zebrafish fezl mutant too few, the fezl-deficient mice displayed normal development of hypothalamic monoaminergic neurons, but showed abnormal "hyperactive" behavior. In fezl(-/-) mice, the thalamocortical axons (TCA) were reduced in number and aberrantly projected to the cortex. These mutants had a reduced number of subplate neurons, which are involved in guiding the TCA from the dorsal thalamus, although the subplate neurons were born normally. These results suggest that fezl is required for differentiation or survival of the subplate neurons, and reduction of the subplate neurons in fezl-deficient mice leads to abnormal development of the TCA, providing a possible link between the transcriptional regulation of forebrain development and hyperactive behavior.