1.
Bioorg Med Chem Lett
; 18(12): 3578-81, 2008 Jun 15.
Artigo
em Inglês
| MEDLINE
| ID: mdl-18502127
RESUMO
The discovery of two classes of pyrimidine-based inhibitors of GSK-3 is described. Optimization of these series led to inhibitors with IC(50)<10nM and >100-fold selectivity over Aurora A kinase. A proposed binding mode of 21b is presented. One compound (33) of the pyrimidine series showed promising pharmacokinetic parameters.
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Purinas/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Aurora Quinase A , Aurora Quinases , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Ligação de Hidrogênio , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Purinas/síntese química , Purinas/química , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato
2.
Bioorg Med Chem Lett
; 18(20): 5456-9, 2008 Oct 15.
Artigo
em Inglês
| MEDLINE
| ID: mdl-18835164
RESUMO
We have identified a second series of potent p38 inhibitors. As with our first generation series, these compounds are based on an alpha-ketoamide scaffold. The reversal of the ketoamide order, however, introduces more chemical flexibility and in addition results in improve potencies against p38.