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Pharmacogenomics J ; 15(4): 363-71, 2015 Aug.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25582574

RESUMO

Bendamustine is used in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Routes for bendamustine entry into target cells are unknown. This study aimed at identifying transporter proteins implicated in bendamustine uptake. Our results showed that hOCT1 is a bendamustine transporter, as bendamustine could cis-inhibit the uptake of a canonical hOCT1 substrate, with a Ki in the micromolar range, consistent with the EC50 values of the cytotoxicity triggered by this drug in HEK293 cells expressing hOCT1. hOCT1 polymorphic variants determining impaired bendamustine-transporter interaction, consistently reduced bendamustine cytotoxicity in HEK293 cells stably expressing them. Exome genotyping of the SLC22A1 gene, encoding hOCT1, was undertaken in a cohort of 241 CLL patients. Ex vivo cytotoxicity to bendamustine was measured in a subset of cases and shown to correlate with SLC22A1 polymorphic variants. In conclusion, hOCT1 is a suitable bendamustine transporter, thereby contributing to its cytotoxic effect depending upon the hOCT1 genetic variants expressed.


Assuntos
Antineoplásicos/metabolismo , Antineoplásicos/farmacologia , Cloridrato de Bendamustina/metabolismo , Cloridrato de Bendamustina/farmacologia , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/tratamento farmacológico , Transportador 1 de Cátions Orgânicos/genética , Transportador 1 de Cátions Orgânicos/metabolismo , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Antineoplásicos/farmacocinética , Cloridrato de Bendamustina/farmacocinética , Linhagem Celular Tumoral , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/genética , Estudos de Coortes , DNA Complementar/genética , Transportador Equilibrativo 1 de Nucleosídeo/genética , Exoma/genética , Feminino , Genótipo , Células HEK293 , Humanos , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/patologia , Masculino , Proteínas de Membrana Transportadoras/genética , Pessoa de Meia-Idade , Transportadores de Ânions Orgânicos , Proteínas de Transporte de Cátions Orgânicos , Polimorfismo Genético/genética
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