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Bioorg Med Chem Lett ; 24(13): 2877-80, 2014 Jul 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24825301

RESUMO

Based on their structural similarity to previously described compound AMG 009, indole-phenyl acetic acids were proposed to be potent dual inhibitors of chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells (CRTH2 or DP2) and prostanoid D receptor (DP or DP1). This series was equipotent to AMG 009 in binding assays against both receptors but exhibited decreased serum shift. We discovered early in the optimization of these indole-phenylacetic acid compounds that they demonstrated CYP3A4 time-dependent inhibition (TDI). Hypothesizing that the source of TDI was the indole core we modified the 1,2,3-substitution to eventually afford a highly potent modulator of CRTH2 and DP which did not exhibit TDI.


Assuntos
Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Indóis/farmacologia , Fenilacetatos/farmacologia , Receptores Imunológicos/antagonistas & inibidores , Receptores de Prostaglandina/antagonistas & inibidores , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Indóis/química , Estrutura Molecular , Fenilacetatos/química , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de Tempo
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