RESUMO
BACKGROUND: Epigenetic changes link medical, social, and environmental factors with cardiovascular and kidney disease and, more recently, with cancer. The mechanistic link between metabolic health and epigenetic changes is only starting to be investigated. In our in vitro and in vivo studies, we performed a broad analysis of the link between hyperinsulinemia and chromatin acetylation; our top "hit" was chromatin opening at H3K9ac. METHODS: Building on our published preclinical studies, here, we performed a detailed analysis of the link between insulin resistance, chromatin acetylation, and inflammation using an initial test set of 28 women and validation sets of 245, 22, and 53 women. RESULTS: ChIP-seq identified chromatin acetylation and opening at the genes coding for TNFα and IL6 in insulin-resistant women. Pathway analysis identified inflammatory response genes, NFκB/TNFα-signaling, reactome cytokine signaling, innate immunity, and senescence. Consistent with this finding, flow cytometry identified increased senescent circulating peripheral T-cells. DNA methylation analysis identified evidence of accelerated aging in insulin-resistant vs. metabolically healthy women. CONCLUSIONS: This study shows that insulin-resistant women have increased chromatin acetylation/opening, inflammation, and, perhaps, accelerated aging. Given the role that inflammation plays in cancer initiation and progression, these studies provide a potential mechanistic link between insulin resistance and cancer.
RESUMO
Se realizaron determinaciones de las concentraciones séricas y en líquido cefalorraquídeo de IgG, IgA, e IgM por medio de nefelometría y se calcularon los valores absolutos y normalizados con base en los valores esperados en población normal, así como con el índice LCR/suero en: a) veinte pacientes con meningitis tuberculosa (M-TBC) comprobados por hallazgos bacteriológicos y/o autopsia; b) ocho pacientes con cuadro clínico de meningitis tuberculosa, en los cuales no se encontró el microorganismo; c) catorce pacientes cuyas evolución clínica se asemejó a la meningitis tuberosa pero luego se esclareció otra patologia y d) como controles 16 sujetos sin sintomatología ni signología meníngea y con citoquímico normal del LCR. Teniendo como base los valores establecidos en el grupo control, se apreció un gran aumento de las tres proteínas estudiadas en LCR en sus índices respectivos en los grupos de M-TBC. En el gupo con otros diagnósticos la IgA presentó valores muy elevados en LCR, mientras que para la IgG y la IgM los aumentos fueron moderados. Las concentraciones séricas de IgG e IgA fueron normales en todos los grupos de pacientes y la de IgM presentó un ligero aumento en M-TBC y en otras patologías. La edad en los controles correlacionó con los valores de IgG en el LCR y en menor grado con los de IgA e IgM. Igualmente los índices de IgG e IgM correlacionaroan con los de IgA en los pacientes con M-TBC y otros diagnósticos. La elevación de las Igs en LCR no parece ser de ayuda en el diagnóstico diferencial de la M-TBC, pero sí explica parcialmente la inmunopatolgénesis de la reación inflamatoria a nivel de SNC