RESUMO
The design and synthesis of a novel series of potent and cell permeable peptidomimetic inhibitors of the human beta-secretase (BACE) are described. These inhibitors feature a hydroxyethyl secondary amine isostere and a novel aromatic ring replacement for the C-terminus. The crystal structure of BACE in complex with this hydroxyethyl secondary amine isostere inhibitor is also presented.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Modelos Moleculares , Peptídeos/química , Ácidos Ftálicos/síntese química , Precursor de Proteína beta-Amiloide/química , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Mimetismo Molecular , Estrutura Molecular , Ácidos Ftálicos/química , Ácidos Ftálicos/farmacologia , EstereoisomerismoRESUMO
The design and synthesis of a novel series of potent BACE1 hydroxyethylamine inhibitors. These inhibitors feature hydrogen bonding substituents at the C-5 position of the isophthalamide ring with improved selectivity over cathepsin D.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Etilaminas/farmacologia , Ifosfamida/farmacologia , Animais , Catepsina D/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Etilaminas/síntese química , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Ifosfamida/análogos & derivados , Ifosfamida/síntese química , Camundongos , Camundongos Knockout , Modelos Químicos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We describe an optimized series of acyclic hydroxyethylamine transition state isosteres of beta-secretase that incorporates a variety of P(2) side chains that yield potent inhibitors with excellent cellular activity. A 2.2A crystal structure of compound 13 is shown.
Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Carbamatos/química , Inibidores de Proteases/química , Sulfonamidas/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Carbamatos/síntese química , Carbamatos/farmacologia , Células Cultivadas , Desenho de Fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
We describe a novel series of potent inhibitors of human beta-secretase. These compounds possess the hydroxyethyl amine transition state isostere. A 2.5A crystal structure of inhibitor 32 bound to BACE is provided.