Integration of miRNA and gene expression profiles suggest a role for miRNAs in the pathobiological processes of acute Trypanosoma cruzi infection.

Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, is endemic in Latin America. Its acute phase is associated with high parasitism, myocarditis and profound myocardial gene expression changes. A chronic phase ensues where 30% develop severe heart lesions. Mouse models of T. cruzi infection have been used to study heart damage in Chagas disease. The aim of this study was to provide an interactome between miRNAs and their targetome in Chagas heart disease by integrating gene and microRNA expression profiling data from hearts of T. cruzi infected mice. Gene expression profiling revealed enrichment in biological processes and pathways associated with immune response and metabolism. Pathways, functional and upstream regulator analysis of the intersections between predicted targets of differentially expressed microRNAs and differentially expressed mRNAs revealed enrichment in biological processes and pathways such as IFNγ, TNFα, NF-kB signaling signatures, CTL-mediated apoptosis, mitochondrial dysfunction, and Nrf2-modulated antioxidative responses. We also observed enrichment in other key heart disease-related processes like myocarditis, fibrosis, hypertrophy and arrhythmia. Our correlation study suggests that miRNAs may be implicated in the pathophysiological processes taking place the hearts of acutely T. cruzi-infected mice.

Alterações neurológicas e comportamentais (ansiedade, depressão e memória) na fase crônica da infecção pelo Trypanosoma cruzi: modelo experimental e propostas terapêuticas

A doença de Chagas (DC) é causada pela infecção pelo Trypanosoma cruzi e consiste num importante problema de saúde pública nas Américas do Sul e Central. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) na DC foi demonstrado na fase aguda em crianças e na reativação da infecção em pacientes crônicos imunossuprimidos. Na maioria dos pacientes, as manifestações clínicas de fase aguda, incluindo alterações neurológicas, desaparecem de forma espontânea, sem sequelas aparentes na fase crônica da infecção. Contudo, portadores da DC crônica apresentam alterações comportamentais de psicomotricidade, percepção ambiental e visual, distúrbios de atenção e do sono, déficit mnemônico e depressão. Neste trabalho, trazemos evidências que camundongos cronicamente infectados pelo T. cruzi reproduzem aspectos de alterações comportamentais descritas nos portadores crônicos da DC. Camundongos C57BL/6 cronicamente infectados com a cepa Colombiana do T. cruzi (150 dias após a infecção, dpi) apresentam (i) ansiedade (ao teste de labirinto em cruz elevado), (ii) alterações da coordenação motora (ao teste rotarod), (iii) comportamento depressivo (ao teste de suspensão da cauda e nado forçado) e (iv) déficit cognitivo (aos testes de reconhecimento de objeto e de habituação ao ambiente, mas não ao teste de esquiva passiva) Com o objetivo de compreender a fisiopatologia das alterações comportamentais em DC crônica abordamos a participação (i) da recaptação de serotonina, usando fluoxetina (Fx), (ii) do parasito, usando a droga tripanossomicida benznidazol (Bz), (iii) da resposta imune, usando o imunorregulador pentoxifilina (PTX), e (iv) a associação de Bz com PTX (Bz+PTX). Também, estudamos a correlação entre alterações comportamentais e alterações neuroquímicas no córtex cerebral e hipocampo no curso da infecção pelo T. cruzi, estudando a produção dos neurotransmissores GABA e glutamato e a expressão do fator neurotrófico do cérebro (BDNF). Camundongos C57BL/6 cronicamente infectados (120 dpi) foram tratados durante 30 dias consecutivos com Bz, PTX, Bz+PTX ou Fx. Estas terapias reverteram ou melhoraram as alterações aos testes comportamentais de depressão, ansiedade e déficit cognitivo. A melhora das alterações comportamentais ocorreu em paralelo à redução do estresse oxidativo (avaliado pelos níveis de malondialdeido, usando TBARS) e a efeitos benéficos na expressão dos neurotransmissores GABA e glutamato (dosados por ressonância nuclear magnética) e do fator neurotrófico BDNF no SNC (em estudo de expressão gênica por qRT-PCR). Assim, nossos dados sustentam que as alterações comportamentais na DC não estão restritas a fatores psicológicos, mas podem residir em uma rede complexa de interações desencadeadas pelo parasito T. cruzi, levando a alterações neuroimunes, que podem ser reduzidas por terapias alvo-específicas.