RESUMO
Employing an iterative analogue library approach, novel potent and selective glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitors containing a 4-pyridin-2-ylpiperidine sulfonamide have been discovered. These inhibitors are devoid of time-dependent CYP inhibition activity and exhibit improved aqueous solubility versus the corresponding 4-phenylpiperidine analogues.
Assuntos
Benzamidas/síntese química , Descoberta de Drogas/métodos , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Glicina/antagonistas & inibidores , Piperidinas/síntese química , Sulfonamidas/síntese química , Benzamidas/farmacologia , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Glicina/metabolismo , Humanos , Piperidinas/farmacologia , Solubilidade , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
Glycine transporter 1 (GlyT1) represents a novel target for the treatment of schizophrenia via the potentiation of glutamatergic NMDA receptors. The discovery of 4,4-disubstituted piperidine inhibitors of GlyT1 which exhibit improved pharmacokinetic properties, including oral bioavailability, is discussed.
Assuntos
Descoberta de Drogas/métodos , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Glicina/antagonistas & inibidores , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacocinética , Animais , Cães , Glicina/biossíntese , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Glicina/metabolismo , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos DBA , N-Metilaspartato/química , N-Metilaspartato/farmacologia , Piperidinas/administração & dosagem , Ratos , Especificidade por Substrato , Sulfonamidas/síntese químicaRESUMO
This report describes the discovery of the first centrally active allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5). Appropriately substituted N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamides (e.g., 8) have been identified as a novel class of potent positive allosteric modulators of mGluR5 that potentiate the response to glutamate. An iterative analogue library synthesis approach provided potentiators with excellent potency and selectivity for mGluR5 (vs mGluRs 1-4, 7, 8). Compound 8q demonstrated in vivo proof of concept in an animal behavior model where known antipsychotics are active, supporting the development of new antipsychotics based on the NMDA hypofunction model for schizophrenia.
Assuntos
Benzamidas/síntese química , Pirazóis/síntese química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/efeitos dos fármacos , Regulação Alostérica , Animais , Antipsicóticos/síntese química , Antipsicóticos/química , Antipsicóticos/farmacologia , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacologia , Encéfalo/metabolismo , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Ácido Glutâmico/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacologia , Ratos , Receptor de Glutamato Metabotrópico 5 , Receptores de Glutamato Metabotrópico/fisiologia , Reflexo de Sobressalto/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
This Letter describes, for the first time, the synthesis and SAR, developed through an iterative analog library approach, that led to the discovery of the positive allosteric modulator (PAM) of the metabotropic glutamate receptor mGluR5 CPPHA. Binding to a unique allosteric binding site distinct from other mGluR5 PAMs, CPPHA has been the focus of numerous pharmacology studies by several laboratories.
Assuntos
Regulação Alostérica , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacologia , Ftalimidas/química , Ftalimidas/farmacologia , Receptores de Glutamato Metabotrópico/efeitos dos fármacos , Sítio Alostérico , Animais , Humanos , Ratos , Receptor de Glutamato Metabotrópico 5 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
This Letter describes the synthesis and SAR, developed through an iterative analog library approach, of potent and selective non-sarcosine-derived GlyT1 inhibitors.