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Science ; 373(6559): 1156-1161, 2021 Sep 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34516839

RESUMO

Dominant mutations in ubiquitously expressed transfer RNA (tRNA) synthetase genes cause axonal peripheral neuropathy, accounting for at least six forms of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease. Genetic evidence in mouse and Drosophila models suggests a gain-of-function mechanism. In this study, we used in vivo, cell type­specific transcriptional and translational profiling to show that mutant tRNA synthetases activate the integrated stress response (ISR) through the sensor kinase GCN2 (general control nonderepressible 2). The chronic activation of the ISR contributed to the pathophysiology, and genetic deletion or pharmacological inhibition of Gcn2 alleviated the peripheral neuropathy. The activation of GCN2 suggests that the aberrant activity of the mutant tRNA synthetases is still related to translation and that inhibiting GCN2 or the ISR may represent a therapeutic strategy in CMT.


Assuntos
Doença de Charcot-Marie-Tooth/metabolismo , Glicina-tRNA Ligase/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Estresse Fisiológico , Tirosina-tRNA Ligase/metabolismo , Fator 4 Ativador da Transcrição/genética , Fator 4 Ativador da Transcrição/metabolismo , Animais , Doença de Charcot-Marie-Tooth/genética , Doença de Charcot-Marie-Tooth/fisiopatologia , Modelos Animais de Doenças , Feminino , Deleção de Genes , Genes Dominantes , Glicina-tRNA Ligase/genética , Masculino , Camundongos , Camundongos Mutantes , Neurônios Motores/fisiologia , Biossíntese de Proteínas , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Medula Espinal/fisiopatologia , Estresse Fisiológico/efeitos dos fármacos , Estresse Fisiológico/genética , Estresse Fisiológico/fisiologia , Transcriptoma , Tirosina-tRNA Ligase/genética
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