RESUMO
Atualmente, a tuberculose (TB) e a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids) são as duas principais doenças infecciosas que levam ao óbito no mundo. A infecção pelo HIV-1 aumenta o risco de adoecimento por TB, sendo essa uma das mais frequentes doenças oportunistas. Em certos pacientes com TB e infectados pelo HIV-1 que recebem tratamento para os dois agravos, uma profunda reação patológica inflamatória pode surgir. Esse quadro patológico paradoxal é denominado síndrome inflamatória da reconstituição imune (IRIS). Os fatores associados ao risco da IRIS ainda não estão completamente compreendidos. No presente estudo, avaliamos a distribuição e o papel dos alelos HLA-B, HLA-C, genes KIR, pares KIR-HLA, de variantes de três genes do inflamassoma (NLRP3, CARD8 e IL1B) e citocinas relacionadas (IL-1\03B2, IL-18, IL33 e IL-6) na susceptibilidade e/ou proteção à coinfecção TB-HIV, com ocorrência ou não da IRIS, HIV, TB e controles saudáveis. O estudo foi retrospectivo e incluiu 162 pacientes acompanhados no período de 2006 a 2016 no Instituto Nacional de Infectologia (INI/FIOCRUZ) e no Hospital Geral de Nova Iguaçu (HGNI), Rio de Janeiro, Brasil. Na análise, considerando todos os grupos (G1: TB-HIV; G2: HIV+; G3: TB+; G4: controles saudáveis) com a TB como desfecho, o gene KIR2DS2 (P=0,04) foi associado a um risco aumentado para o desenvolvimento da TB, enquanto o alelo HLA-B*08 (P=0,03) e o sexo feminino (P=0,01) foram associados à proteção ao desenvolvimento da TB. A presença do alelo HLA-C*07 (P=0,04) e não carrear o gene KIR2DL3 (P=0,03) foram associados com a proteção ao desenvolvimento da TB em indivíduos infectados pelo HIV-1. Um risco aumentado para o desenvolvimento da IRIS foi associado com a contagem de linfócitos T CD8 \2264 500 células/mm3 (P=0,02); carrear o gene KIR2DS2 (P=0,03), carrear o alelo HLA-B*41 (P=0,03), carrear o par KIR2DS1+HLA-C2 (P=0,02); e não carrear os pares KIR2DL3+HLA-C1/C2 (P=0,03) e KIR2DL1+HLA-C1/C2 (P=0,03). Diferenças significativas nas concentrações plasmáticas das citocinas supracitadas e suas relações com SNPs em genes do inflamassoma foram observadas entre os grupos de indivíduos estudados. O genótipo A/T (P=0,03), o alelo T (P=0,03) e carrear o alelo T (P=0,03) no polimorfismo CARD8 rs2043211 foram associados ao não desenvolvimento da IRIS, enquanto que as concentrações plasmáticas da IL-33 foram ligeiramente mais altas entre os indivíduos TBHIV/IRIS (P=0,05). Esses resultados fornecem novas descrições de associações de genes da imunidade inata e adaptativa no contexto das duas doenças estudadas \2013 aids e TB \2013 e na fisiopatologia da TB-HIV/IRIS e, até onde sabemos, este é o primeiro estudo demonstrando uma associação entre alelos HLA, genes KIR, polimorfismo no gene CARD8 e níveis plasmáticos de IL-33 com o desenvolvimento da IRIS em indivíduos coinfectados com TB-HIV. O papel funcional de tais moléculas na patogênese da IRIS deve ser ainda demonstrado. Esses resultados contribuem para a discussão sobre o papel dos genes do hospedeiro e de citocinas relacionadas às vias de ativação dos inflamassomas na associação TB-HIV e na evolução para a IRIS, além de apontar potenciais marcadores genéticos que possam ser descritos como biomarcadores de prognóstico para a IRIS.
Assuntos
HIV-1 , Tuberculose , Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune , Receptores KIR , CoinfecçãoRESUMO
Atualmente, a tuberculose (TB) e a síndrome da imunodeficiência humana (HIV) são as duas principais doenças infecciosas que levam à óbito no mundo. A infecção pelo HIV aumenta o risco de adoecimento por TB, sendo essa uma das mais frequentes doenças oportunistas. Em certos pacientes com tuberculose e infectados pelo HIV-1 que recebem tratamento para os dois agravos, uma profunda reação patológica inflamatória pode surgir, causando um efeito contrário ao esperado. Esse quadro patológico paradoxal é denominado IRIS (Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune). Os fatores associados ao risco da IRIS ainda não estão completamente compreendidos. Estudos sobre a patogênese desta síndrome relatam que tanto a combinação da carga antigênica quanto a susceptibilidade genética do hospedeiro podem influenciar o aparecimento da síndrome. No presente estudo, avaliamos a distribuição e o impacto dos genótipos HLA-B, HLA-DRB1 e KIR em indivíduos com tuberculose infectados pelo HIV-1, além do papel desses genes na ocorrência da IRIS. O estudo é retrospectivo, e incluiu 61 pacientes acompanhados no período de 2006 a 2012 no âmbito do projeto \2018\2019Síndrome de reconstituição imune: avaliação da resposta imune em pacientes com tuberculose em uso de HAART\2019\2019, conduzido em colaboração com o Instituto Nacional de Infectologia (INI/FIOCRUZ) Os dados das frequências gênicas dos pacientes foram comparados com dados disponíveis para a população brasileira. Os alelos HLA-B mais frequentes foram: B*15; B*44; B*35 e B*07, enquanto que os alelos HLA-DRB1 mais frequentes no estudo foram: DRB1*07, DRB1*11, DRB1*04 e DRB1*15. Esses resultados corroboram com estudos prévios da população Brasileira e, apesar de terem sido observadas algumas diferenças nas frequências alélicas entre os grupos com IRIS e sem IRIS, estas não atingiram significância estatística. Uma tendência à significância envolvendo o alelo HLA-B*42 foi observada entre os grupos IRIS x não IRIS (p= 0,064). Com relação às frequências dos genes KIR, estas foram semelhantes às descritas para a população Brasileira, porém não houve diferenças estatisticamente significativas relativas à distribuição das frequências dos diferentes genótipos KIR e seus haplótipos quando se comparou o grupo de pacientes com IRIS versus sem IRIS. Portanto, com base nestes achados, não foi possível inferir associações entre estes marcadores genéticos e a ocorrência de IRIS. Contudo, esse trabalho foi pioneiro na descrição da distribuição dos alelos HLA-B, HLA-DRB1 e KIR em indivíduos com tuberculose infectados pelo HIV-1 que, no seu conjunto, visam contribuir para a discussão sobre o impacto de genes do hospedeiro no contexto dos dois agravos estudados e na ocorrência da IRIS.