High seroprevalence of Leishmania infantum is linked to immune activation in people with HIV: a two-stage cross-sectional study in Bahia, Brazil.

Visceral leishmaniasis is an opportunistic disease in HIV-1 infected individuals, unrecognized as a determining factor for AIDS diagnosis. The growing geographical overlap of HIV-1 and Leishmania infections is an emerging challenge worldwide, as co-infection increases morbidity and mortality for both infections. Here, we determined the prevalence of people living with HIV (PWH) with a previous or ongoing infection by Leishmania infantum and investigated the virological and immunological factors associated with co-infection. We adopted a two-stage cross-sectional cohort (CSC) design (CSC-I, n = 5,346 and CSC-II, n = 317) of treatment-naïve HIV-1-infected individuals in Bahia, Brazil. In CSC-I, samples collected between 1998 and 2013 were used for serological screening for leishmaniasis by an in-house Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) with SLA (Soluble Leishmania infantum Antigen), resulting in a prevalence of previous or ongoing infection of 16.27%. Next, 317 PWH were prospectively recruited from July 2014 to December 2015 with the collection of sociodemographic and clinical data. Serological validation by two different immunoassays confirmed a prevalence of 15.46 and 8.20% by anti-SLA, and anti-HSP70 serology, respectively, whereas 4.73% were double-positive (DP). Stratification of these 317 individuals in DP and double-negative (DN) revealed a significant reduction of CD4+ counts and CD4+/CD8+ ratios and a tendency of increased viral load in the DP group, as compared to DN. No statistical differences in HIV-1 subtype distribution were observed between the two groups. However, we found a significant increase of CXCL10 (p = 0.0076) and a tendency of increased CXCL9 (p = 0.061) in individuals with DP serology, demonstrating intensified immune activation in this group. These findings were corroborated at the transcriptome level in independent Leishmania- and HIV-1-infected cohorts (Swiss HIV Cohort and Piaui Northeast Brazil Cohort), indicating that CXCL10 transcripts are shared by the IFN-dominated immune activation gene signatures of both pathogens and positively correlated to viral load in untreated PWH. This study demonstrated a high prevalence of PWH with L. infantum seropositivity in Bahia, Brazil, linked to IFN-mediated immune activation and a significant decrease in CD4+ levels. Our results highlight the urgent need to increase awareness and define public health strategies for the management and prevention of HIV-1 and L. infantum co-infection.

IFN-beta impairs superoxide-dependent parasite killing in human macrophages: evidence for a deleterious role of SOD1 in cutaneous leishmaniasis.

Type I IFNs (IFN-alpha/beta) have only recently gained considerable attention as immunomodulators in nonviral infectious diseases. IFN-beta has been shown to protect, in a NO-dependent manner, against murine Old World leishmaniasis caused by Leishmania major, but data in New World leishmaniasis are lacking. We found that IFN-beta dose-dependently increases parasite burden in Leishmania amazonensis- as well as Leishmania braziliensis-infected human macrophages, independent of endogenous or exogenous NO. However, IFN-beta significantly reduced superoxide release in Leishmania-infected as well as uninfected human macrophages. This decrease in superoxide production was paralleled by a significant IFN-beta-mediated increase in superoxide dismutase 1 (SOD1) protein levels. Additionally, IFN-beta inhibition of leishmanicidal activity was mimicked by SOD1 and antagonized by either pharmacological or small interfering RNA-mediated inhibition of SOD1. Finally, pronounced SOD1 expression in situ was demonstrated in biopsies from New World cutaneous leishmaniasis patients. These findings reveal a hitherto unknown IFN-beta/SOD1 axis in Leishmania infection and suggest that inhibition of SOD-associated pathways could serve as strategy in the treatment of L. amazonensis as well as L. braziliensis infection, major human pathogens.

IFN-B e TGF-B como antagonistas seletivas do IFN-y em células mononucleares humanas / IFN-B e TGF-B as IFN-y selective antagonist in human mononuclear cells

Os linfócitos T auxiliares 1 e 2 (Th1 e Th2), atuam na resposta imune produzindo dois diferentes conjuntos de citocinas. A resposta do tipo Th1 caracteriza-se pela produção de citocinas envolvidas na imunidade mediada por células e na ativação de macrófagos (IFN-y, IL-2, TNF, IL-12), enquanto a do tipo Th2 pela produção de citocinas implicadas na imunidade humoral e deativação de macrófagos (IL-4, IL-5, IL-10, TGF-B). Vários grupos, incluindo o nosso, tem investigado o papel deativador do TGF-B sobre macrófagos e a sua importância em particular na leishmaniose experimental. Embora o IFN-y seja uma das citocinas imunomodulatórias mais estudadas, a maioria dos dados existentes na literatura sobre o IFN-B e (referem-se ao seu papel antiviral, com poucos estudos sobre a sua participação em outros processos imunes e menos ainda sobre o papel exercido no desenvolvimento Th1 ou Th2. Este trabalho visa estudar estas duas citocinas antagonistas do IFN-y, o IFN-B e o TGF-B, investigando suas possíveis influências na atividade biológica e na produção do IFN-y. Nossos resultados, em macrófagos humanos infectados in vitro com Leishmania braziliensis e amazonensis, mostram que ambas as citocinas significativamente aumentam a carga parasitária e antagonizam o efeito protetor do IFN-y. Quando, porém, investigamos a produção de Ifn-y induzida por IL-12, vimos o IFN-B atuando de forma sinérgica, enquanto o TGF-B novamente mostrou ação inibitória. Por outro lado, IFN-B, TGF-B e IL-12 têm apenas um efeito modesto sobre a secreção de TNF-alfa ou Il-10. Concluindo, nossos dados fortalecem a idéia que IFN-B e o TGF-beta agem antagonizando de fora seletiva o IFN-y (AU)

IFN-B e TGF-B como antagonistas seletivas do IFN-y em células mononucleares humanas / IFN-B e TGF-B as IFN-y selective antagonist in human mononuclear cells

Os linfócitos T auxiliares 1 e 2 (Th1 e Th2), atuam na resposta imune produzindo dois diferentes conjuntos de citocinas. A resposta do tipo Th1 caracteriza-se pela produção de citocinas envolvidas na imunidade mediada por células e na ativação de macrófagos (IFN-y, IL-2, TNF, IL-12), enquanto a do tipo Th2 pela produção de citocinas implicadas na imunidade humoral e deativação de macrófagos (IL-4, IL-5, IL-10, TGF-B). Vários grupos, incluindo o nosso, tem investigado o papel deativador do TGF-B sobre macrófagos e a sua importância em particular na leishmaniose experimental. Embora o IFN-y seja uma das citocinas imunomodulatórias mais estudadas, a maioria dos dados existentes na literatura sobre o IFN-B e (referem-se ao seu papel antiviral, com poucos estudos sobre a sua participação em outros processos imunes e menos ainda sobre o papel exercido no desenvolvimento Th1 ou Th2. Este trabalho visa estudar estas duas citocinas antagonistas do IFN-y, o IFN-B e o TGF-B, investigando suas possíveis influências na atividade biológica e na produção do IFN-y. Nossos resultados, em macrófagos humanos infectados in vitro com Leishmania braziliensis e amazonensis, mostram que ambas as citocinas significativamente aumentam a carga parasitária e antagonizam o efeito protetor do IFN-y. Quando, porém, investigamos a produção de Ifn-y induzida por IL-12, vimos o IFN-B atuando de forma sinérgica, enquanto o TGF-B novamente mostrou ação inibitória. Por outro lado, IFN-B, TGF-B e IL-12 têm apenas um efeito modesto sobre a secreção de TNF-alfa ou Il-10. Concluindo, nossos dados fortalecem a idéia que IFN-B e o TGF-beta agem antagonizando de fora seletiva o IFN-y (AU)