RESUMO
A new class of PDF inhibitor with potent, broad spectrum antibacterial activity is described. Optimization of blood stability and potency provided compounds with improved pharmacokinetics that were suitable for in vivo experiments. Compound 5c, which has robust antibacterial activity, demonstrated efficacy in two respiratory tract infection models.
Assuntos
Amidas/síntese química , Amidoidrolases/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/síntese química , Proteínas de Bactérias/antagonistas & inibidores , Prolina/análogos & derivados , Prolina/síntese química , Infecções Respiratórias/tratamento farmacológico , Administração Oral , Amidas/farmacologia , Amidoidrolases/metabolismo , Animais , Antibacterianos/farmacologia , Proteínas de Bactérias/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Haemophilus influenzae/efeitos dos fármacos , Haemophilus influenzae/crescimento & desenvolvimento , Humanos , Injeções Intravenosas , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Prolina/farmacologia , Ratos , Infecções Respiratórias/microbiologia , Streptococcus pneumoniae/efeitos dos fármacos , Streptococcus pneumoniae/crescimento & desenvolvimento , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and antibacterial activity of 3-methylenepyrrolidine formyl hydroxyamino derivatives are reported. The antibacterial activities of these derivatives were evaluated to discover SAR at P(1') and P(3') positions, and most of these derivatives exhibit better in vitro antibacterial activity than existing drugs against drug-resistant clinical isolates including MRSA, PRSP, and Haemophilus influenzae.
Assuntos
Amidoidrolases/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Pirrolidinas/química , Amidoidrolases/metabolismo , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Desenho de Fármacos , Farmacorresistência Bacteriana/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Haemophilus influenzae/efeitos dos fármacos , Staphylococcus aureus Resistente à Meticilina/efeitos dos fármacos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologiaRESUMO
The in vitro activity of retapamulin was determined and compared to that of topical and community antibiotics. The MIC(90)s of retapamulin against Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes were 0.12 microg/ml and 0.016 microg/ml, respectively. Retapamulin has a low propensity to select resistance and produces an in vitro postantibiotic effect.