Exploring Marine Alkaloids: A Natural Approach to Cancer Treatment.

Cancer is one of the most complicated and prevalent diseases in the world, and its incidence is growing worldwide. Natural products containing pharmacological activity are widely used in the pharmaceutical industry, especially in anticancer drugs, due to their diverse structures and distinctive functional groups that inspire new drug results by means of synthetic chemistry. Terrestrial medicinal plants have traditionally been the primary source for developing natural products (NPs). However, over the past thirty years, marine organisms such as invertebrates, plants, algae, and bacteria have revealed many new pharmaceutical compounds known as marine NPs. This field constantly evolves as a discipline in molecular targeted drug discovery, incorporating advanced screening tools that have revolutionised and become integral to modern antitumor research. This review discusses recent studies on new natural anticancer alkaloids obtained from marine organisms. The paper illustrates the structure and origin of marine alkaloids and demonstrates the cytotoxic action of new alkaloids from several structural families and their synthetic analogs. The most recent findings about the potential or development of some of them as novel medications, together with the status of our understanding of their current mechanisms of action, are also compiled.

Otimização da atividade antimalárica de análogos sintéticos de alcalóides 3-alquilpiridínicos utilizando uma abordagem teórica e experimental

Mais de três bilhões de pessoas vivem em áreas de risco de transmissão de malária. O desenvolvimento de novos compostos com ação antimalárica é uma necessidade urgente para combater a doença e diminuir a emergência de cepas resistentes de Plasmodium falciparum ao tratamento atual. Sem uma vacina eficaz, o controle da malaria é feito pela eliminação do mosquito vetor, o diagnóstico rápido e o tratamento dos pacientes acometidos. Nesse contexto, novas classes de compostos vêm sendo estudadas para o desenvolvimento de novos antimaláricos. Alcaloides 3-alquilpiridínicos (3-APA) são compostos sintéticos, análogos à Teoneladina C (natural, isolada de esponjas marinhas). Esses compostos possuem um anel piridínico e uma cadeia alquila na posição 3. As novas moleculas foram sintetizadas para a avaliação antimalárica devido às atividades biológicas já descritas para o alcaloide natural. Dos sete alcaloides inicialmente testados, o mais seletivo para P. falciparum (composto 5c, IC50=14,7µM IS=6,7) foi utilizado para posteriores otimizações e uma nova série de compostos foi sintetizadas, baseadas em estudos de modelagem molecular, que avaliaram a interação dos mesmos com a molécula de hematina. De maneira interessante, o composto 7 (com um átomo de flúor no final da cadeia alquila) apresentou IC50 (2,5µM) aproximadamente seis vezes menor que seu precursor com uma hidroxila na mesma posição (14,7µM). Esse composto foi mutagênico apenas em concentrações maiores que o dobro do IC50. Já o composto 3 (com a troca do anel tiazol no lugar do piridínico) apresentou atividade antiplasmodial quase 10 vezes maior (IC50 1,55µM) e a seletividade passou de 6,7 para 74,7 contra uma linhagem celular não tumoral. Dessa forma, o desenvolvimento e a otimização foram focados neste composto com anel tiazolínico. Esse novo composto não foi considerado mutagênico e o teste de genotoxicidade mostrou que apenas em concentrações mais de quatro vezes o IC50 houveram quebras no DNA. Composto 3 foi avaliado in vivo contra Plasmodium berghei cepa NK65. Houve redução de cerca de 65% da parasitemia no quinto dia avaliado na concentração de 50mg/Kg. Abordagens in silico apontaram que esse composto promove interação com a hematina, de maneira análoga à cloroquina. Dessa forma, foi avaliado por microscopia confocal que o mesmo possui a capacidade de alcalinizar o vacúolo digestivo, sugerindo que a atividade antimalárica possa ser análoga à da cloroquina, impedindo a formação do cristal inerte hemozoína. Foi avaliada também a penetração (uptake) do composto 3 em células intestinais Caco-2. Interessantemente, não houve diferença estatística quando comparado com o uptake para o antimalárico padrão cloroquina. Outras modificações foram feitas, tanto no anel quanto na cadeia alquila, e, de maneira interessante, alguns compostos possuem seletividade para linhagens tumorais, sendo considerados promissores candidatos ao desenvolvimento de compostos para o tratamento de câncer. Com essas otimizações, podemos concluir que o composto 3 é um potente candidato a antimalárico, com características de atividade antimalárica (in vitro e in vivo) e seletividade dentro dos parâmetros recomendados na literatura e, além disso, com modo de ação elucidado.