Estudo in vitro e in vivo da ação de novas drogas sobre a replicação do vírus influenza

RESUMO

Os vírus influenza são um dos principais causadores das infecções respiratórias agudas e apresentam grande impacto na saúde pública. Existe somente uma classe de drogas antiinfluenza em uso atualmente, os inibidores de neuraminidase, como o oseltamivir. Como já foram descritas cepas circulantes resistentes a este composto, torna-se necessária a busca por novas moléculas capazes de inibir essas cepas e/ou atuar sobre outros alvos durante a replicação viral. Este trabalho visa estudar o mecanismo de ação de quatro novos compostos contra o vírus influenza aureonitol, composto 1i, tritempo e composto 5b. Todos os compostos inibiram a replicação do vírus influenza em células MDCK com baixa toxicidade e apresentaram alto índice de seletividade para utilização in vitro. O aureonitol, um produto natural derivado de espécies do fungo Chaetomium, é um potente inibidor da hemaglutinina do vírus influenza, bloqueando a entrada do vírus na célula hospedeira. O composto 1i é um composto oxoquinolínico capaz de inibir a neuraminidase do vírus influenza. Embora seja menos potente que o oseltamivir em inibir cepas sensíveis, nosso composto foi capaz de inibir cepas resistentes nas quais o oseltamivir não possui efeito inibitório O tritempo possui uma estrutura química semelhante ao 1i e se mostrou ainda mais potente em inibir a neuraminidase viral de cepas sensíveis e resistentes ao oseltamivir além de não apresentar resistência cruzada com o composto de referência. O composto 5b é um análogo da ribavirina e tem como alvo a RNA polimerase do influenza, desregulando o balanço entre os processos de duplicação e transcrição do genoma viral. Este também possui propriedades imunomoduladoras in vitro e em camundongos infectados pelo vírus influenza. Os quatro compostos se mostraram potentes inibidores do vírus influenza, com mecanismos de ação inovadores, tornando suas estruturas químicas promissoras para o desenvolvimento de novas drogas anti-influenza. Estudamos também a atividade natural endógena da RNA polimerase do vírus influenza e descrevemos suas aplicações para melhorar a sensibilidade do diagnóstico e como ferramenta para triagem de novas drogas com alvo na RNA polimerase viral.