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Impairment of mitochondrial bioenergetics and permeability transition induction caused by major long-chain fatty acids accumulating in VLCAD deficiency in skeletal muscle as potential pathomechanisms of myopathy.
Cecatto, Cristiane; Amaral, Alexandre Umpierrez; Roginski, Ana Cristina; Castilho, Róger Frigério; Wajner, Moacir.
Afiliación
  • Cecatto C; Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil.
  • Amaral AU; Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil; Departamento de Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS,
  • Roginski AC; Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil.
  • Castilho RF; Departamento de Patologia Clínica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil.
  • Wajner M; Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil; Departamento de Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS,
Toxicol In Vitro ; 62: 104665, 2020 Feb.
Article en En | MEDLINE | ID: mdl-31629068
cis-5-Tetradecenoic (cis-5) and myristic (Myr) acids predominantly accumulate in patients affected by very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency. They commonly manifest myopathy with muscular pain and rhabdomyolysis, whose underlying mechanisms are poorly known. Thus, in the present study we investigated the effects of cis-5 and Myr on mitochondrial bioenergetics and Ca2+ homeostasis in rat skeletal muscle. cis-5 and Myr decreased ADP-stimulated (state 3) and CCCP-stimulated (uncoupled) respiration, especially when mitochondria were supported by NADH-linked as compared to FADH2-linked substrates. In contrast, these fatty acids increased resting respiration (state 4). Similar effects were observed in skeletal muscle fibers therefore validating the data obtained with isolated mitochondria. Furthermore, cis-5 and Myr markedly decreased mitochondrial membrane potential and Ca2+ retention capacity that were avoided by cyclosporin A plus ADP and ruthenium red, indicating that cis-5 and Myr induce mitochondrial permeability transition (MPT). Finally, docosanoic acid did not disturb mitochondrial homeostasis, indicating selective effects for Myr and cis-5. Taken together, our findings indicate that major long-chain fatty acids accumulating in VLCAD deficiency behave as metabolic inhibitors, uncouplers of oxidative phosphorylation and MPT inducers. It is presumed that these pathomechanisms contribute to the muscular symptoms and rhabdomyolysis observed in patients affected by VLCAD deficiency.
Asunto(s)
Palabras clave

Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Banco de datos: MEDLINE Asunto principal: Músculo Esquelético / Enfermedades Mitocondriales / Acil-CoA Deshidrogenasa de Cadena Larga / Síndromes Congénitos de Insuficiencia de la Médula Ósea / Errores Innatos del Metabolismo Lipídico / Mitocondrias / Enfermedades Musculares / Ácidos Mirísticos Límite: Animals Idioma: En Revista: Toxicol In Vitro Asunto de la revista: TOXICOLOGIA Año: 2020 Tipo del documento: Article País de afiliación: Brasil

Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Banco de datos: MEDLINE Asunto principal: Músculo Esquelético / Enfermedades Mitocondriales / Acil-CoA Deshidrogenasa de Cadena Larga / Síndromes Congénitos de Insuficiencia de la Médula Ósea / Errores Innatos del Metabolismo Lipídico / Mitocondrias / Enfermedades Musculares / Ácidos Mirísticos Límite: Animals Idioma: En Revista: Toxicol In Vitro Asunto de la revista: TOXICOLOGIA Año: 2020 Tipo del documento: Article País de afiliación: Brasil