[Alzheimer's disease, neuro-inflammation, and herpes viruses, a path that traces its way]. / Maladie d'Alzheimer, neuro-inflammation et virus herpétiques - Une piste qui trace son chemin.

ABSTRACT

Infection of the brain with various types of pathogens, and the resulting inflammatory response, is becoming increasingly important in our understanding of the etiology of Alzheimer's disease (AD). The fact that several genes identified as risk factors are actually involved in the modulation of the immune response, as well as the very diversity of the infectious agents identified as possible actors in the evolution of this disease, argue in favor of the neuro-inflammatory hypothesis, as does the demonstration that the protein Aß, one of the most important markers of AD, is an antimicrobial peptide. Among others, herpes viruses (mainly, but not only, HSV-1), which can establish latent infections in brain neurons, especially in the elder population, punctuated by episodes of reactivation following stress or immunosuppression, appear as very strong candidates to play an etiological role, if only as cofactors, of AD. Recent results show that, in human and rat neurons, infection with HSV-1 increases the formation of Aß along the amyloidogenic pathway, as well as the phosphorylation of Tau proteins, another essential marker of AD. The growing evidence that chronic infections and defense mechanisms, including inflammatory processes, are at the heart of AD, warrants reviewing antiviral drugs such as acyclovir, and possibly vaccination, as potential avenues for AD control.

TITLE Maladie d'Alzheimer, neuro-inflammation et virus herpétiques - Une piste qui trace son chemin. ABSTRACT L'infection du cerveau par divers types d'agents pathogènes, et les réponses inflammatoires qui s'en suivent, occupent une place grandissante dans notre compréhension de l'étiologie de la maladie d'Alzheimer (MA). Le fait que, parmi la vingtaine de gènes identifiés comme étant des facteurs à risque, plusieurs soient impliqués dans la modulation de la réponse immunitaire, ainsi que la diversité même des agents infectieux identifiés comme étant des acteurs possibles dans l'évolution de cette maladie, plaident en faveur de l'hypothèse neuro-inflammatoire, tout comme la prise de conscience que la protéine Aß, l'un des marqueurs les plus importants de la MA, peut agir comme un système de défense antimicrobienne, capable de neutraliser des bactéries et des virus. Différent types de pathogènes, incluant des bactéries, des champignons, des protozoaires et des virus, ont été identifiés dans le cerveau malade, souvent près des lésions caractéristiques de la MA. Parmi eux, les virus herpétiques (surtout, mais pas seulement, HSV-1), qui se caractérisent par l'établissement d'infections latentes dans les neurones, ponctuées par des épisodes de réactivation suite à des stress ou des immunodépressions, apparaissent comme des candidats très solides à un rôle étiologique, ne serait-ce qu'en tant que cofacteurs, de la MA. La présence de génomes HSV-1 latents dans le cerveau, et donc le risque de réactivation, augmentent significativement avec l'âge. Des résultats récents montrent que, dans des neurones humains et de rat, l'infection par HSV-1 augmente l'expression de la ß-sécrétase et de la nicastrine, deux enzymes impliquées dans la formation des Aß selon la voie amyloïdogénique, ainsi que de celle de GSK3ß et PKA, deux kinases impliquées dans la phosphorylation des protéines Tau, un autre marqueur essentiel de la MA. Les preuves croissantes obtenues, selon lesquelles les infections chroniques et les mécanismes de défense suscités, y compris les processus inflammatoires, sont au cœur de la MA, justifient de revoir les médicaments antiviraux tels que l'acyclovir, et peut-être aussi la vaccination, comme des voies potentielles de lutte contre la MA.