Genomics, epigenomics and pharmacogenomics of familial hypercholesterolemia (FHBGEP): A study protocol.

BACKGROUND: Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disease that affects millions of people worldwide. OBJECTIVES: The study protocol FHBGEP was design to investigate the main genomic, epigenomic, and pharmacogenomic factors associated with FH and polygenic hypercholesterolemia (PH). METHODS: FH patients will be enrolled at six research centers in Brazil. An exon-targeted gene strategy will be used to sequence a panel of 84 genes related to FH, PH, pharmacogenomics and coronary artery disease. Variants in coding and regulatory regions will be identified using a proposed variant discovery pipeline and classified according to the American College Medical Genetics guidelines. Functional effects of variants in FH-related genes will be investigated by in vitro studies using lymphocytes and cell lines (HepG2, HUVEC and HEK293FT), CRISPR/Cas9 mutagenesis, luciferase reporter assay and other technologies. Functional studies in silico, such as molecular docking, molecular dynamics, and conformational analysis, will be used to explore the impact of novel variants on protein structure and function. DNA methylation profile and differential expression of circulating non-coding RNAs (miRNAs and lncRNAs) will be analyzed in FH patients and normolipidemic subjects (control group). The influence of genomic and epigenomic factors on metabolic and inflammatory status will be analyzed in FH patients. Pharmacogenomic studies will be conducted to investigate the influence of genomic and epigenomic factors on response to statins in FH patients. SUMMARY: The FHBGEP protocol has the potential to elucidate the genetic basis and molecular mechanisms involved in the pathophysiology of FH and PH, particularly in the Brazilian population. This pioneering approach includes genomic, epigenomic and functional studies, which results will contribute to the improvement of the diagnosis, prognosis and personalized therapy of FH patients.

Exposição aos níveis de colesterol ao longo da vida e doença coronariana / Lifetime exposure to cholesterol evels and coronarysrtery disease disease

A doença aterosclerótica compreende amplo espectro de entidades clínicas com envolvimento genético e ambiental. A exposição ao longo da vida a níveis elevados de colesterol e de sua fração LDL determinam um limiar a partir do qual a doença aterosclerótica se desenvolve. Assim, nas formas genéticas de dislipidemias, como a hipercolesterolemia familiar, a idade do aparecimento da doença aterosclerótica vai depender da carga cumulativa de exposição aos níveis de LDL-colesterol, sendo tanto mais precoce quanto maiores os níveis de LDL-colesterol e a presença de fatores de risco adicionais, e mais tardia na ausência destes, e no sexo feminino. A prevenção ao longo da vida parece ser extremamente efetiva, e a avaliação individual com a implementação de medidas preventivas precoces e terapêuticas deve ser estimulada. Assim, parece lógico que reduções de colesterol, por mudanças no estilo de vida ou pelo uso de fármacos na adolescência e ao longo da vida apresentem inestimável benefício para a redução dos desfechos cardiovasculares na vida adulta

The atherosclerotic process comprises a broad spectrum of clinical entities, with genetic and environmental involvement. Lifetime exposure to high levels of cholesterol and LDL-cholesterol determine a trigger that can lead to the development of atherosclerotic disease. Therefore, in genetic forms of dyslipidemia, such as familial hypercholesterolemia, the age of onset of atherosclerotic disease will depend on the cumulative burden of exposure to LDL-cholesterol levels, being earlier with higher levels of LDL-cholesterol, the presence of other risk factors and later, in the absence of risk factors, and in females. Prevention throughout life appears to be extremely effective, and individual assessment, with the implementation of early preventive measures, should be encouraged. Thus, it seems logical that cholesterol reductions, changes in lifestyle, or the use of specific medications in adolescence and throughout life present inestimable benefit in reducing cardiovascular outcomes in adulthood

Controle lipídico total: além do LDL-colesterol / Total lipidic control nesides: LDL-cholesterol

A doença aterosclerótica trata-se de processo multifatorial que tem início na infância, mas que geralmente se manifesta mais tarde na vida. O desenvolvimento desta envolve fatores genéticos, bem como fatores de risco adquiridos e modificáveis, dentre eles o tabagismo, as dislipidemias, a hipertensão arterial e o diabetes mellitus. A redução do LDL-colesterol demonstrou grande benefício na redução de eventos e na mortalidade cardiovascular, bem como na mortalidade por todas as causas, principalmente com o uso das estatinas. No entanto, é inquestionável que essas medicações estão longe de eliminar todo o risco de eventos cardiovasculares, ou seja, existe um risco residual. Na tentativa de diminuir ainda mais o risco cardiovascular, devemos tratar outros fatores envolvidos na gênese da aterosclerose. O tratamento da hipertrigliceridemia, do HDL-colesterol baixo, do colesterol não HDL, da relação ApoB/ApoA são alguns dos exemplos mencionados neste artigo. Novos tratamentos estão sendo desenvolvidos na tentativa de diminuir o risco residual, exemplo são os inibidores do PCSK-9, os inibidores da MTP e os inibidores da fosfolipase A2. Todos ainda em fase de testes em humanos, mas que poderão ser armas de grande utilidade no nosso arsenal terapêutico futuro.

Cardiovascular atherosclerotic disease is a multifactorial process that begins in childhood but it usually manifests later in life. Its development involves genetic factors as well as acquired and modifiable risk factors, including smoking, dyslipidemia, hypertension and diabetes mellitus. The reduction of LDL-cholesterol showed great benefit in preventing cardiovascular events and mortality and deaths from all causes, especially with the use of statins. However, it is unquestionable that these medications are far from obtaining total elimination of the risk of cardiovascular events, in other words, there is a residual risk. In an attempt to further reduce cardiovascular risk, we must address other factors involved in atherogenesis. Treatment of hypertriglyceridemia, low HDL-cholesterol, non HDL-cholesterol and the ApoB/ApoA ratio are some of the examples mentioned in this article.New treatments are being developed in an attempt to reduce the residual risk, such as PCSK-9, MTP and phospholipase A2 inhibitors. All still in human trials therefore they might become very useful weapons in the future.

Efeitos pleiotrópicos com reduções equivalentes do LDL-colesterol: estudo comparativo entre sinvastatina e associação sinvastatina/ezetimiba / Pleiotropic effects with equivalent LDL-cholesterol reduction: comparative study between simvastatin and simvastatin/ezetimibe co-administration

A associação de uma estatina com ezetimiba é tão eficaz quanto altas doses da mesma estatina na redução do LDL-colesterol. Objetivo: comparar a ação de dois esquemas de tratamento que obtêm reduções equivalentes de LDL-colesterol (sinvastatina 80 mg ao dia e associação sinvastatina 10mg/ezetimiba 10 mg ao dia), sobre os efeitos pleiotrópicos: inflamação, função endotelial e oxidação da LDL. Métodos: estudamos 23 pacientes em cross-over. Resultados: os dois grupos apresentaram melhora da função endotelial e PCR-us, sem diferenças entre os tratamentos. Houve aumento na concentração do anticorpo anti-LDL- apenas no grupo sinvastatina.

The co-administration of a statin with ezetimibe is as effective as high doses of the same statin in the reduction of the LDL-cholesterol. Objective: compare the effectiveness of these two different treatments that obtain equivalent reductions of LDL-cholesterol (simvastatin 80 mg once a day and co-administration of simvastatin 10 mg once a day and ezetimibe 10 mg once a day), about pleiotropic effects: inflammation, endothelial function and LDL oxidation. Methods: we have studied 23 patients in cross-over. Results: the two groups presented improvement in endothelial function and high-sensitive C reactive protein, with no significative difference in any of the two treatments. The anti-LDL- antibodies concentration was increased only in the simvastatin group.

Avaliação do risco coronário: importância das apolipoproteínas / Coronary risk evaluation: importance of apolipoproteins

Embora muitos avanços tenham sido obtidos na prevenção da aterosclerose, esta doença, com suas variadas manifestações, permanece como a maior causa de morte nos países ocidentais. A principal forma de lutar contra a aterosclerose envolve o combate aos seus fatores de risco de há muito conhecidos. Entretanto, novos conceitos têm surgido e entre estes se destaca o papel das apolipoproteínas como marcadores do risco coronário. Entre suas variadas funções, as proteínas que fazem parte das lipoproteínas mostraram que a determinação de seus níveis sangüíneos pode acrescentar informações sobre a situação individual de risco, particularmente com as dosagens das apos B e A-1 e da relação entre elas. Este artigo revisa os dados disponíveis sobre o papel fisiológico e de indicador de risco dessas apolipoproteínas, sugerindo o que já fazem alguns autores que defendem a idéia da incorporação da determinação rotineira dessas proteínas ao perfil lipídico para avaliação do risco cardiovascular.