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J Med Chem
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Artículo
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| ID: mdl-9526558
RESUMEN
Evaluation of a variety of PDE4 inhibitors in a series of cellular and in vivo assays suggested a strategy to improve the therapeutic index of PDE4 inhibitors by increasing their selectivity for the ability to inhibit PDE4 catalytic activity versus the ability to compete for high affinity [3H]rolipram-binding sites in the central nervous system. Use of this strategy led ultimately to the identification of cis-4-cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carboxyl ic acid (1, SB 207499, Ariflo), a potent second-generation inhibitor of PDE4 with a decreased potential for side effects versus the archetypic first generation inhibitor, (R)-rolipram.
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Antiasmáticos/farmacología , Antiinflamatorios no Esteroideos/farmacología , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/farmacología , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Animales , Antiasmáticos/síntesis química , Antiasmáticos/metabolismo , Antiasmáticos/toxicidad , Antiinflamatorios no Esteroideos/síntesis química , Antiinflamatorios no Esteroideos/metabolismo , Antiinflamatorios no Esteroideos/toxicidad , Unión Competitiva , Temperatura Corporal/efectos de los fármacos , Encéfalo/metabolismo , Broncoconstricción/efectos de los fármacos , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/síntesis química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/metabolismo , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/toxicidad , Perros , Ácido Gástrico/metabolismo , Cobayas , Humanos , Ratones , Monocitos/efectos de los fármacos , Monocitos/metabolismo , Nitrilos , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/metabolismo , Inhibidores de Fosfodiesterasa/toxicidad , Pirrolidinonas/síntesis química , Pirrolidinonas/metabolismo , Pirrolidinonas/farmacología , Pirrolidinonas/toxicidad , Conejos , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inhibidores , Rolipram , Estereoisomerismo , Relación Estructura-Actividad , Factor de Necrosis Tumoral alfa/antagonistas & inhibidores , Vómitos/inducido químicamente
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