A Review of Cannabis in Chronic Kidney Disease Symptom Management.

PURPOSE OF REVIEW: Physical and psychological symptom burden in patients with advanced chronic kidney disease (CKD) is significantly debilitating; yet, it is often inadequately treated. Legalization of cannabis in Canada may attract increasing interest from patients for its medical use in refractory symptom management, but its indications and long-term adverse health impacts are poorly established, creating a challenge for clinicians to support its use. In this review, we summarize key clinical studies and the level of evidence for nonsynthetic cannabinoids in the treatment of common symptoms encountered in advanced stages of CKD, including chronic pain, nausea and vomiting, anorexia, pruritus, and insomnia. SOURCES OF INFORMATION: Medline and Embase. METHODS: A search was conducted in MEDLINE and EMBASE (inception to March 1, 2018) on cannabis and CKD symptoms of interest, complemented with a manual review of bibliographies. Studies that examined synthetic cannabinoids that are manufactured to mimic the effects of ∆9-tetrahydrocannabinol such as dronabinol, levonantradol, nabilone, and ajulemic acid were excluded. We focused on studies with higher level of evidence where available, and quality of studies was graded based on the Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (1a to 5). FINDINGS: Based on studies conducted in patients without renal impairment, those treated with nonsynthetic cannabinoids were 43% to 300% more likely to report a ≥30% reduction in chronic neuropathic pain compared with placebo. However, there is currently insufficient evidence to recommend nonsynthetic cannabinoids for other medical indications, although preliminary investigation into topical endocannabinoids for uremia-induced pruritus in end-stage renal disease is promising. Finally, any benefits of cannabis may be offset by potential harms in the form of cognitive impairment, increased risk of mortality post-myocardial infarction, orthostatic hypotension, respiratory irritation, and malignancies (with smoked cannabis). LIMITATIONS: Nonsynthetic cannabinoid preparations were highly variable between studies, sample sizes were small, and study durations were short. Due to an absence of studies conducted in CKD, recommendations were primarily extrapolated from the general population. IMPLICATIONS: Until further studies are conducted, the role of nonsynthetic cannabinoids for symptom management in patients with CKD should be limited to the treatment of chronic neuropathic pain. Clinicians need to be cognizant that nonsynthetic cannabinoid preparations, particularly smoked cannabis, can pose significant health risks and these must be cautiously weighed against the limited substantiated therapeutic benefits of cannabis in patients with CKD.

JUSTIFICATION: Les symptômes physiques et psychologiques ressentis par les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (IRC) sont particulièrement débilitants, et souvent traités inadéquatement. La légalisation du cannabis au Canada pourrait susciter un intérêt croissant chez ces patients avec l'emploi médical de cette substance pour le traitement de ces symptômes. Cependant, les indications thérapeutiques du cannabis et ses effets nocifs sur la santé à long terme sont mal connus, rendant difficile son soutien par les cliniciens. L'article présente l'état des preuves et une synthèse des principales études cliniques portant sur l'usage des cannabinoïdes non synthétiques dans le traitement des symptômes fréquemment observés aux stades avancés de l'IRC, soit la douleur chronique, les nausées, les vomissements, l'anorexie, le prurit et l'insomnie. SOURCES: Medline et Embase. MÉTHODOLOGIE: On a procédé à une recherche dans MEDLINE et EMBASE (de leur création jusqu'au 1er mars 2018) sur le cannabis et les symptômes d'intérêt en contexte d'IRC, puis à un examen manuel des biographies. Ont été exclues les études portant sur le dronabinol, le levonantradol, le nabilone et l'acide ajulémique, des cannabinoïdes synthétiques fabriqués pour reproduire les effets du ∆9-tétrahydrocannabinol. Nous nous sommes intéressés aux études pour lesquelles le niveau de preuve était le plus élevé, et leur qualité a été établie avec le tableau de l'Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (niveaux 1a à 5). OBSERVATIONS: Des études menées chez des patients non atteints d'insuffisance rénale montraient que les sujets recevant des cannabinoïdes non synthétiques étaient 43 à 300 % plus susceptibles de rapporter une réduction d'au moins 30 % de la douleur neuropathique chronique comparativement aux sujets recevant un placebo. Mais pour l'heure, les preuves permettant de recommander les cannabinoïdes non synthétiques à d'autres fins médicales sont insuffisantes; quoique des résultats préliminaires soient prometteurs avec les endocannabinoïdes topiques dans le traitement du prurit provoqué par l'urémie en contexte d'IRC. Cependant, tout bienfait du cannabis pourrait se voir neutralisé par de potentiels effets nocifs tels que troubles cognitifs, risque accru de mortalité après un infarctus du myocarde, hypotension orthostatique, irritation des voies respiratoires ou tumeurs malignes (dues à l'inhalation). LIMITES: Les préparations de cannabinoïdes non synthétiques employées dans les études retenues étaient très variables, les échantillons étaient faibles et les études de courte durée. En absence d'études menées en contexte d'IRC, les résultats présentés sont principalement extrapolés d'une population générale. CONSTATATIONS: Jusqu'à ce que d'autres études soient menées, l'utilisation des cannabinoïdes non synthétiques chez les patients atteints d'IRC devrait se limiter au soulagement des douleurs neuropathiques chroniques. Les cliniciens doivent comprendre que les cannabinoïdes non synthétiques, particulièrement lorsqu'ils sont inhalés, comportent des risques significatifs pour la santé et que ceux-ci doivent être examinés avec prudence en regard des bienfaits thérapeutiques limités du cannabis chez les patients atteints d'IRC.

The Mechanism of Regulated Release of Lasso/Teneurin-2.

Teneurins are large cell-surface receptors involved in axon guidance. Teneurin-2 (also known as latrophilin-1-associated synaptic surface organizer (Lasso)) interacts across the synaptic cleft with presynaptic latrophilin-1, an adhesion G-protein-coupled receptor that participates in regulating neurotransmitter release. Lasso-latrophilin-1 interaction mediates synapse formation and calcium signaling, highlighting the important role of this trans-synaptic receptor pair. However, Lasso is thought to be proteolytically cleaved within its ectodomain and released into the medium, making it unclear whether it acts as a proper cell-surface receptor or a soluble protein. We demonstrate here that during its intracellular processing Lasso is constitutively cleaved at a furin site within its ectodomain. The cleaved fragment, which encompasses almost the entire ectodomain of Lasso, is potentially soluble; however, it remains anchored on the cell surface via its non-covalent interaction with the transmembrane fragment of Lasso. Lasso is also constitutively cleaved within the intracellular domain (ICD). Finally, Lasso can be further proteolytically cleaved within the transmembrane domain. The third cleavage is regulated and releases the entire ectodomain of Lasso into the medium. The released ectodomain of Lasso retains its functional properties and binds latrophilin-1 expressed on other cells; this binding stimulates intracellular Ca(2+) signaling in the target cells. Thus, Lasso not only serves as a bona fide cell-surface receptor, but also as a partially released target-derived signaling factor.

Assessment of clinical pharmacy interventions in the intensive care unit.

BACKGROUND: Clinical pharmacy services have been shown to reduce adverse drug events and health care costs. However, few studies have assessed their effect on patient outcomes in the intensive care unit (ICU). OBJECTIVE: To describe characteristics of ICU patients with documented pharmacist interventions and to evaluate the relationships between patients' complexity level and pharmacists' interventions and between pharmacists' interventions and mortality rate. METHODS: Inpatient records of admissions between January 1, 2004, and March 31, 2007, were analyzed to identify the presence of clinical pharmacy notes (CPNs). The characteristics of patients with and without CPNs were compared using descriptive statistics. For primary analysis of the association between patient complexity level and presence of CPNs, logistic regression modelling was performed to adjust for potential confounding. Logistic regression was also used to explore the possible association between CPNs and mortality. Finally, mortality analysis was carried out for patients with and without CPNs, with matching by complexity level. RESULTS: The main study cohort comprised 1561 patients: 333 (21.3%) with CPNs and 1228 (78.7%) with no CPNs. A greater proportion of those with a CPN had the highest complexity level: 295 (88.6%) of those with CPNs versus 660 (53.7%) of those with no CPNs. After adjustment for age and sex, the odds ratio for having a CPN among patients with complexity level 4 (relative to patients with lower complexity levels) was 8.20 (95% confidence interval 5.44-12.38). Mortality rates were not significantly different between the 2 groups: 26.7% (89/333) among patients with CPNs and 27.9% (343/1228) among those without CPNs (p = 0.66). After adjustment for age, sex, complexity level, and length of stay in the ICU, the presence of a CPN was not significantly associated with mortality. Mortality rates in the matched cohort (n = 1078) were also similar between patients with and without CPNs (89/333 [26.7%] and 226/745 [30.3%], respectively; p = 0.23), and the presence of a CPN was not significantly associated with mortality after adjustments for potential confounding factors. CONCLUSION: Documenting clinical pharmacy activities is essential for assessing pharmacists' impact on patient outcomes. These data suggest that ICU pharmacists prioritize clinical activities to care for the sickest patients.

CONTEXTE: Il a été montré que les services de pharmacie clinique réduisaient les événements indésirables liés aux médicaments et les coûts de soins de santé. En revanche, peu d'études ont évalué leurs effets sur les résultats thérapeutiques chez les patients des unités de soins intensifs (USI). OBJECTIF: Décrire les caractéristiques des patients des USI pour lesquels les pharmaciens avaient consignés des interventions et évaluer les liens entre le niveau de complexité de l'état des patients et les interventions des pharmaciens et entre les interventions des pharmaciens et le taux de mortalité. MÉTHODES: Les dossiers des patients hospitalisés entre le 1er janvier 2004 et le 31 mars 2007 ont été analysés à la recherche de notes de pharmaciens cliniciens (NPC). Les caractéristiques des patients dont le dossier comportait des NPC et de ceux dont le dossier n'en comportait pas ont été comparées au moyen de statistiques descriptives. L'analyse primaire de l'association entre le niveau de complexité de l'état des patients et la présence de NPC a été réalisée au moyen d'un modèle de régression logistique pour compenser les facteurs de confusion potentiels. Ce modèle a aussi été utilisé pour évaluer l'association possible entre les NPC et la mortalité. En dernier lieu, une analyse de mortalité a comparé les patients dont le dossier comportait des NPC à ceux dont le dossier n'en comportait pas, avec un appariement du niveau de complexité. RÉSULTATS: La principale cohorte de l'étude comptait 1561 patients : 333 (21,3 %) dont le dossier comportait des NPC et 1228 (78,7 %) dont le dossier n'en comportait pas. Une plus grande proportion des patients dont le dossier comportait des NPC présentaient le plus haut niveau de complexité : 295 (88,6 %) de ceux avec des NPC contre 660 (53,7 %) de ceux sans NPC. Après ajustement pour l'âge et le sexe, le risque relatif approché de NPC chez les patients présentant un niveau de complexité 4 (par rapport aux patients présentant un niveau de complexité moindre) était de 8,20 (intervalle de confiance à 95 % : 5,44 ­ 12,38). Les taux de mortalité n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes : 26,7 % (89/333) chez les patients avec NPC et 27,9 % (343/1228) chez les patients sans NPC (p = 0,66). Après ajustement pour l'âge, le sexe, le niveau de complexité et la durée du séjour à l'USI, la présence d'une NPC au dossier n'était pas associée de façon significative à la mortalité. Les taux de mortalité au sein de la cohorte appariée (n = 1078) étaient également similaires entre les patients avec NPC et ceux sans NPC : respectivement 89/333 (26,7 %) et 226/745 (30,3 %) (p = 0,23); la présence d'une NPC n'a pas été associée de façon significative à la mortalité après ajustements pour les facteurs de confusion potentiels. CONCLUSION: La consignation des activités de pharmacie clinique est essentielle à l'évaluation de l'influence des pharmaciens sur les résultats cliniques pour les patients. Ces données suggèrent que les pharmaciens des USI accordent la priorité aux activités cliniques destinées aux soins des patients les plus malades. [Traduction par l'éditeur].