RESUMEN
There is a substantial unmet clinical need for new strategies to protect the hematopoietic stem cell (HSC) pool and regenerate hematopoiesis after radiation injury from either cancer therapy or accidental exposure. Increasing evidence suggests that sex hormones, beyond their role in promoting sexual dimorphism, regulate HSC self-renewal, differentiation, and proliferation. We and others have previously reported that sex-steroid ablation promotes bone marrow (BM) lymphopoiesis and HSC recovery in aged and immunodepleted mice. Here we found that a luteinizing hormone (LH)-releasing hormone antagonist (LHRH-Ant), currently in wide clinical use for sex-steroid inhibition, promoted hematopoietic recovery and mouse survival when administered 24 h after an otherwise-lethal dose of total-body irradiation (L-TBI). Unexpectedly, this protective effect was independent of sex steroids and instead relied on suppression of LH levels. Human and mouse long-term self-renewing HSCs (LT-HSCs) expressed high levels of the LH/choriogonadotropin receptor (LHCGR) and expanded ex vivo when stimulated with LH. In contrast, the suppression of LH after L-TBI inhibited entry of HSCs into the cell cycle, thus promoting HSC quiescence and protecting the cells from exhaustion. These findings reveal a role of LH in regulating HSC function and offer a new therapeutic approach for hematopoietic regeneration after hematopoietic injury.
Asunto(s)
Autorrenovación de las Células/genética , Células Madre Hematopoyéticas/metabolismo , Hormona Luteinizante/metabolismo , Traumatismos Experimentales por Radiación/tratamiento farmacológico , Animales , Ciclo Celular/efectos de los fármacos , Ciclo Celular/efectos de la radiación , Diferenciación Celular/efectos de los fármacos , Diferenciación Celular/efectos de la radiación , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Proliferación Celular/genética , Proliferación Celular/efectos de la radiación , Autorrenovación de las Células/efectos de los fármacos , Autorrenovación de las Células/efectos de la radiación , Hormona Liberadora de Gonadotropina/antagonistas & inhibidores , Hematopoyesis/efectos de los fármacos , Hematopoyesis/genética , Hematopoyesis/efectos de la radiación , Células Madre Hematopoyéticas/efectos de los fármacos , Células Madre Hematopoyéticas/efectos de la radiación , Humanos , Hormona Luteinizante/farmacología , Ratones , Traumatismos Experimentales por Radiación/metabolismo , Traumatismos Experimentales por Radiación/patología , Receptores de HL/genética , Regeneración/efectos de los fármacos , Regeneración/genética , Regeneración/efectos de la radiación , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Transducción de Señal/efectos de la radiación , Irradiación Corporal TotalRESUMEN
This corrects the article DOI: 10.1038/nm.4470.