RESUMEN
The discovery of potent small molecule dual antagonists of the human CCR3 and H(1) receptors is described for the treatment of allergic diseases, for example, asthma and allergic rhinitis. Optimizing in vitro potency and metabolic stability, starting from a CCR1 lead compound, led to compound 20 with potent dual CCR3/H(1) activity and in vitro metabolic stability.
Asunto(s)
Descubrimiento de Drogas , Ácidos Hidroxámicos/farmacología , Piperidinas/farmacología , Receptores CCR3/antagonistas & inhibidores , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Animales , Hepatocitos/química , Hepatocitos/metabolismo , Humanos , Ácidos Hidroxámicos/química , Ácidos Hidroxámicos/metabolismo , Microsomas Hepáticos/química , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Piperidinas/química , Piperidinas/metabolismo , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Distribución TisularRESUMEN
The second part of this communication focuses on the resolution of issues surrounding the series of hydroxyamide phenoxypiperidine CCR3/H(1) dual antagonists described in Part I. This involved further structural exploration directed at reducing metabolism and leading to the identification of compound 60 with a greatly improved in vivo pharmacokinetic profile.
Asunto(s)
Descubrimiento de Drogas , Piperidinas/farmacología , Receptores CCR3/antagonistas & inhibidores , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Animales , Perros , Hepatocitos/química , Hepatocitos/metabolismo , Humanos , Microsomas Hepáticos/química , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Piperidinas/química , Piperidinas/metabolismo , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Distribución TisularRESUMEN
A novel series of antagonists of the human P2X7 receptor is described. Modification of substituents enabled identification of compounds selective for the rat P2X7 receptor and provides useful pharmacological tools for evaluation of the role of P2X7 in disease.
Asunto(s)
Adamantano/análogos & derivados , Adamantano/síntesis química , Benzamidas/síntesis química , Interleucina-1beta/antagonistas & inhibidores , Antagonistas del Receptor Purinérgico P2 , Adamantano/farmacología , Animales , Benzamidas/farmacología , Proteínas Sanguíneas/metabolismo , Cristalografía por Rayos X , Humanos , Técnicas In Vitro , Conformación Molecular , Monocitos/metabolismo , Unión Proteica , Ratas , Receptores Purinérgicos P2X7 , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
[reaction: see text] The treatment of chiral trans-disubstituted and trisubstituted 2,3-epoxy-1-bromides with an excess of dimethylsulfonium methylide 1 affords the corresponding 1,3-butadien-2-ylmethanols in good to excellent yields via a double one-carbon homologation.
Asunto(s)
Butadienos/síntesis química , Técnicas Químicas Combinatorias , Hidrocarburos Bromados/química , Metanol/análogos & derivados , Metanol/síntesis química , Compuestos de Sulfonio/química , Compuestos de Vinilo/química , Compuestos Epoxi/química , Estructura Molecular , EstereoisomerismoRESUMEN
A lead generation and optimization program delivered the highly selective and potent CatC inhibitor 10 as an in vivo tool compound and potential development candidate. Structural studies were undertaken to generate SAR understanding.
Asunto(s)
Catepsina C/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteasas/síntesis química , Inhibidores de Proteasas/farmacología , Humanos , Indicadores y Reactivos , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Proteínas Recombinantes/química , Espectrometría de Fluorescencia , Relación Estructura-Actividad , Especificidad por Sustrato , Difracción de Rayos XRESUMEN
A Hit-to-Lead optimisation programme was carried out on a high throughput screening hit, the thiazolopyrimidine 1, resulting in the discovery of the potent, orally bioavailable CXCR2 antagonist 29.
Asunto(s)
Pirimidinas/administración & dosificación , Pirimidinas/farmacología , Receptores de Interleucina-8B/antagonistas & inhibidores , Tiazoles/administración & dosificación , Tiazoles/farmacología , Administración Oral , Animales , Disponibilidad Biológica , Evaluación Preclínica de Medicamentos/métodos , Hepatocitos/efectos de los fármacos , Hepatocitos/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Microsomas/efectos de los fármacos , Microsomas/metabolismo , Estructura Molecular , Pirimidinas/síntesis química , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Tiazoles/síntesis químicaRESUMEN
A Hit-to-Lead optimisation programme was carried out on the high throughput screening hit, the triazolethiol 1, resulting in the discovery of the potent, orally bioavailable triazolethiol CXCR2 receptor antagonist 45.