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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(16): 4747-51, 2009 Aug 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-19576766

RESUMEN

The synthesis and SAR studies about the bicyclic amine, carbamate linker and aromatic ring of a 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane phenyl carbamate series of alpha7 nAChR agonists is described. The development of the medicinal chemistry strategy and SAR which led to the identification of 5 and 7aa as subtype selective, high affinity alpha7 agonists as excellent leads for further evaluation is discussed, along with key physicochemical and pharmacokinetic data highlighting their lead potential.


Asunto(s)
Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/síntesis química , Carbamatos/síntesis química , Agonistas Nicotínicos/síntesis química , Fenilcarbamatos/síntesis química , Receptores Nicotínicos/química , Animales , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/química , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/farmacocinética , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacocinética , Línea Celular , Humanos , Masculino , Agonistas Nicotínicos/química , Agonistas Nicotínicos/farmacocinética , Fenilcarbamatos/química , Fenilcarbamatos/farmacocinética , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Receptores Nicotínicos/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa 7
2.
Toxicol Pathol ; 36(4): 568-75, 2008 Jun.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-18467676

RESUMEN

In a two-year carcinogenicity study with administration of high doses of the partial nicotinic agonist varenicline (recently approved for smoking cessation), mediastinal hibernomas occurred in three male rats. To investigate potential mechanisms for partial and full nicotinic agonists to contribute to development of hibernomas, the effects of nicotine on rat brown adipose tissue (BAT) were studied. Male and female rats were administered nicotine at doses of 0, 0.3, and 1 mg/kg subcutaneously for fourteen days. Intrathoracic (mediastinal periaortic and mediastinal perithymic) BAT and interscapular BAT were examined microscopically, and determinations of uncoupling protein-1 (UCP-1) expression and norepinephrine (NE) content were made. Additionally, NE turnover was measured in mediastinal periaortic and perithymic BAT. Nicotine (1 mg/kg) administration resulted in decreased vacuolation only in mediastinal periaortic and mediastinal perithymic BAT of males and elevated UCP-1 in mediastinal periaortic BAT of males and females. Increased NE content occurred only in mediastinal periaortic BAT of males given 0.3 and 1 mg/kg doses, whereas NE turnover was decreased in both males and females given 1 mg/kg. Together, these data demonstrate that nicotine primarily affects mediastinal BAT in male rats, consistent with the gender and location of the hibernomas observed in the two-year carcinogenicity study.


Asunto(s)
Tejido Adiposo Pardo/efectos de los fármacos , Nicotina/farmacología , Agonistas Nicotínicos/farmacología , Norepinefrina/metabolismo , Cese del Hábito de Fumar , Tejido Adiposo Pardo/metabolismo , Animales , Benzazepinas/toxicidad , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Femenino , Lipoma/inducido químicamente , Lipoma/metabolismo , Masculino , Neoplasias del Mediastino/inducido químicamente , Neoplasias del Mediastino/metabolismo , Nicotina/agonistas , Nicotina/toxicidad , Agonistas Nicotínicos/toxicidad , Quinoxalinas/toxicidad , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Factores Sexuales , Cese del Hábito de Fumar/métodos , Vareniclina
3.
J Med Chem ; 49(14): 4425-36, 2006 Jul 13.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-16821801

RESUMEN

N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide (14, PHA-543,613), a novel agonist of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor (alpha7 nAChR), has been identified as a potential treatment of cognitive deficits in schizophrenia. Compound 14 is a potent and selective alpha7 nAChR agonist with an excellent in vitro profile. The compound is characterized by rapid brain penetration and high oral bioavailability in rat and demonstrates in vivo efficacy in auditory sensory gating and, in an in vivo model to assess cognitive performance, novel object recognition.


Asunto(s)
Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/síntesis química , Trastornos del Conocimiento/tratamiento farmacológico , Agonistas Nicotínicos/síntesis química , Nootrópicos/síntesis química , Quinuclidinas/síntesis química , Receptores Nicotínicos/metabolismo , Esquizofrenia/tratamiento farmacológico , Animales , Disponibilidad Biológica , Encéfalo/metabolismo , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/química , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/farmacología , Estabilidad de Medicamentos , Canales de Potasio Éter-A-Go-Go/efectos de los fármacos , Potenciales Evocados Auditivos/efectos de los fármacos , Humanos , Técnicas In Vitro , Aprendizaje/efectos de los fármacos , Masculino , Memoria/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Neuronas/efectos de los fármacos , Neuronas/fisiología , Agonistas Nicotínicos/farmacocinética , Agonistas Nicotínicos/farmacología , Nootrópicos/farmacocinética , Nootrópicos/farmacología , Técnicas de Placa-Clamp , Quinuclidinas/química , Quinuclidinas/farmacología , Ensayo de Unión Radioligante , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Receptores Nicotínicos/fisiología , Reconocimiento en Psicología/efectos de los fármacos , Estereoisomerismo , Relación Estructura-Actividad , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa 7
4.
J Med Chem ; 48(10): 3474-7, 2005 May 19.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-15887955

RESUMEN

Herein we describe a novel series of compounds from which varenicline (1, 6,7,8,9-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h][3]benzazepine) has been identified for smoking cessation. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) mediate the dependence-producing effects of nicotine. We have pursued alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonists to inhibit dopaminergic activation produced by smoking while simultaneously providing relief from the craving and withdrawal syndrome that accompanies cessation attempts. Varenicline displays high alpha4beta2 nAChR affinity and the desired in vivo dopaminergic profile.


Asunto(s)
Benzazepinas/síntesis química , Agonistas Nicotínicos/síntesis química , Quinoxalinas/síntesis química , Receptores Nicotínicos/efectos de los fármacos , Cese del Hábito de Fumar/métodos , Animales , Benzazepinas/química , Benzazepinas/farmacología , Línea Celular , Corteza Cerebral/efectos de los fármacos , Corteza Cerebral/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Agonistas Nicotínicos/química , Agonistas Nicotínicos/farmacología , Oocitos/efectos de los fármacos , Oocitos/fisiología , Quinoxalinas/química , Quinoxalinas/farmacología , Ensayo de Unión Radioligante , Ratas , Receptores Nicotínicos/fisiología , Vareniclina , Xenopus laevis
5.
ACS Med Chem Lett ; 6(4): 450-4, 2015 Apr 09.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-25893048

RESUMEN

The preclinical characterization of novel phenyl(piperazin-1-yl)methanones that are histamine H3 receptor antagonists is described. The compounds described are high affinity histamine H3 antagonists. Optimization of the physical properties of these histamine H3 antagonists led to the discovery of several promising lead compounds, and extensive preclinical profiling aided in the identification of compounds with optimal duration of action for wake promoting activity. This led to the discovery of two development candidates for Phase I and Phase II clinical trials.

6.
J Med Chem ; 53(3): 1222-37, 2010 Feb 11.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-20043678

RESUMEN

A novel alpha 7 nAChR agonist, 4-(5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane (24, CP-810,123), has been identified as a potential treatment for cognitive deficits associated with psychiatric or neurological conditions including schizophrenia and Alzheimer's disease. Compound 24 is a potent and selective compound with excellent pharmaceutical properties. In rodent, the compound displays high oral bioavailability and excellent brain penetration affording high levels of receptor occupancy and in vivo efficacy in auditory sensory gating and novel object recognition. The structural diversity of this compound and its preclinical in vitro and in vivo package support the hypothesis that alpha 7 nAChR agonists may have potential as a pharmacotherapy for the treatment of cognitive deficits in schizophrenia.


Asunto(s)
Compuestos de Azabiciclo/síntesis química , Compuestos de Azabiciclo/farmacología , Trastornos del Conocimiento/tratamiento farmacológico , Agonistas Nicotínicos/síntesis química , Agonistas Nicotínicos/farmacología , Nootrópicos/síntesis química , Nootrópicos/farmacología , Oxazoles/síntesis química , Oxazoles/farmacología , Receptores Nicotínicos/química , Esquizofrenia/tratamiento farmacológico , Animales , Compuestos de Azabiciclo/química , Disponibilidad Biológica , Células Cultivadas , Células Epiteliales/efectos de los fármacos , Femenino , Hipocampo/efectos de los fármacos , Humanos , Riñón/citología , Riñón/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Agonistas Nicotínicos/química , Nootrópicos/química , Oocitos/efectos de los fármacos , Oxazoles/química , Ratas , Piel/citología , Piel/efectos de los fármacos , Relación Estructura-Actividad , Xenopus laevis/crecimiento & desarrollo , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa 7
7.
Bioorg Med Chem Lett ; 15(12): 2974-9, 2005 Jun 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-15908213

RESUMEN

The preparation and biological activity of analogs of (-)-cytisine, an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist, are discussed. All-carbon-containing phenyl ring replacements of the pyridone ring system, generated via Heck cyclization protocols, exhibited weaker affinity and lower efficacy partial agonist profiles relative to (-)-cytisine. In vivo, selected compounds exhibit lower efficacy partial agonist profiles than that of (-)-cytisine.


Asunto(s)
Alcaloides/farmacología , Carbono/química , Dopamina/metabolismo , Agonistas Nicotínicos/farmacología , Núcleo Accumbens/efectos de los fármacos , Receptores Nicotínicos/química , Alcaloides/química , Animales , Azocinas/química , Azocinas/farmacología , Agonistas Nicotínicos/química , Quinolizinas/química , Quinolizinas/farmacología , Ratas , Receptores Nicotínicos/metabolismo , Cese del Hábito de Fumar , Relación Estructura-Actividad
8.
Bioorg Med Chem Lett ; 15(22): 4889-97, 2005 Nov 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-16171993

RESUMEN

3,5-Bicyclic aryl piperidines are a new class of high-affinity alpha4beta2 nicotinic receptor agents. We have sought nicotinic receptor partial agonists of the alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor for smoking cessation, and a number of compounds fulfill potency, selectivity, and efficacy requirements in vitro. In vivo, selected agents demonstrate potent partial agonist efficacy on the mesolimbic dopamine system, a key measure of therapeutic potential for smoking cessation.


Asunto(s)
Piperidinas/química , Piperidinas/farmacología , Receptores Nicotínicos/metabolismo , Cese del Hábito de Fumar/métodos , Animales , Ciclización , Estructura Molecular , Piperidinas/clasificación , Ratas , Relación Estructura-Actividad
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