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Single-chain antigen recognition receptors that costimulate potent rejection of established experimental tumors.
Haynes, Nicole M; Trapani, Joseph A; Teng, Michèle W L; Jackson, Jacob T; Cerruti, Loretta; Jane, Stephen M; Kershaw, Michael H; Smyth, Mark J; Darcy, Phillip K.
Afiliación
  • Haynes NM; Cancer Immunology Program, Sir Donald and Lady Trescowthick Laboratories, Peter MacCallum Cancer Institute, Royal Melbourne Hospital Research Foundation, A'Beckett Street, Victoria, Australia 8006.
Blood ; 100(9): 3155-63, 2002 Nov 01.
Article en En | MEDLINE | ID: mdl-12384413
Tumor cells are usually weakly immunogenic as they largely express self-antigens and can down-regulate major histocompatability complex/peptide molecules and critical costimulatory ligands. The challenge for immunotherapies has been to provide vigorous immune effector cells that circumvent these tumor escape mechanisms and eradicate established tumors. One promising approach is to engineer T cells with single-chain antibody receptors, and since T cells require 2 distinct signals for optimal activation, we have compared the therapeutic efficacy of erbB2-reactive chimeric receptors that contain either T-cell receptor zeta (TCR-zeta) or CD28/TCR-zeta signaling domains. We have demonstrated that primary mouse CD8(+) T lymphocytes expressing the single-chain Fv (scFv)-CD28-zeta receptor have a greater capacity to secrete Tc1 cytokines, induce T-cell proliferation, and inhibit established tumor growth and metastases in vivo. The suppression of established tumor burden by cytotoxic T cells expressing the CD28/TCR-zeta chimera was critically dependent upon their interferon gamma (IFN-gamma) secretion. Our study has illustrated the practical advantage of engineering a T-cell signaling complex that codelivers CD28 activation, dependent only upon the tumor's expression of the appropriate tumor associated antigen.
Asunto(s)
Antígenos de Neoplasias/inmunología; Antígenos CD28/inmunología; Fragmentos de Inmunoglobulinas/inmunología; Región Variable de Inmunoglobulina/inmunología; Interferón gamma/metabolismo; Activación de Linfocitos; Proteínas de la Membrana/inmunología; Neoplasias Experimentales/terapia; Receptor ErbB-2/inmunología; Receptores de Antígenos de Linfocitos T/inmunología; Linfocitos T Citotóxicos/inmunología; Células 3T3; Adenocarcinoma/inmunología; Adenocarcinoma/patología; Adenocarcinoma/secundario; Adenocarcinoma/terapia; Animales; Anticuerpos Monoclonales/genética; Anticuerpos Monoclonales/inmunología; Neoplasias de la Mama/inmunología; Neoplasias de la Mama/patología; Antígenos CD28/genética; Complejo CD3; Linfocitos T CD4-Positivos/inmunología; Células COS; Chlorocebus aethiops; Neoplasias Colorrectales/inmunología; Neoplasias Colorrectales/patología; Neoplasias Colorrectales/terapia; Humanos; Fragmentos de Inmunoglobulinas/genética; Región Variable de Inmunoglobulina/genética; Inmunoterapia Adoptiva; Interferón gamma/deficiencia; Interferón gamma/genética; Células Jurkat; Neoplasias Pulmonares/secundario; Neoplasias Pulmonares/terapia; Glicoproteínas de Membrana/deficiencia; Glicoproteínas de Membrana/genética; Proteínas de la Membrana/genética; Ratones; Ratones Endogámicos BALB C; Ratones Noqueados; Ratones SCID; Neoplasias Experimentales/inmunología; Perforina; Proteínas Citotóxicas Formadoras de Poros; Receptor ErbB-2/genética; Receptores de Antígenos de Linfocitos T/genética; Proteínas Recombinantes de Fusión/genética; Proteínas Recombinantes de Fusión/inmunología; Proteínas Recombinantes; Sarcoma Experimental/inmunología; Sarcoma Experimental/patología; Bazo/citología; Linfocitos T Citotóxicos/metabolismo; Linfocitos T Citotóxicos/trasplante; Transfección; Células Tumorales Cultivadas/inmunología; Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto
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Banco de datos: MEDLINE Asunto principal: Región Variable de Inmunoglobulina / Fragmentos de Inmunoglobulinas / Activación de Linfocitos / Receptores de Antígenos de Linfocitos T / Linfocitos T Citotóxicos / Interferón gamma / Antígenos CD28 / Receptor ErbB-2 / Proteínas de la Membrana / Antígenos de Neoplasias Tipo de estudio: Prognostic_studies Idioma: En Revista: Blood Año: 2002 Tipo del documento: Article
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Banco de datos: MEDLINE Asunto principal: Región Variable de Inmunoglobulina / Fragmentos de Inmunoglobulinas / Activación de Linfocitos / Receptores de Antígenos de Linfocitos T / Linfocitos T Citotóxicos / Interferón gamma / Antígenos CD28 / Receptor ErbB-2 / Proteínas de la Membrana / Antígenos de Neoplasias Tipo de estudio: Prognostic_studies Idioma: En Revista: Blood Año: 2002 Tipo del documento: Article