Caso de dengue grave en un niño de 5 años de la ciudad de Lima / A case of severe dengue in a 5-year-old boy in the city of Lima

RESUMEN El dengue es una infección viral transmitida a través del mosquito Aedes aegypti y presenta cuatro serotipos (DENV-1 a DENV-4). La enfermedad desencadena una variedad de manifestaciones clínicas, desde formas leves sin signos de alarma hasta formas graves, potencialmente mortales. Se presenta el caso de un niño de cinco años, procedente de la provincia del Callao, cuyos síntomas iniciales fueron fiebre, cefalea y malestar general. Al tercer día, el niño manifiestó dolor abdominal leve y vómitos escasos; posteriormente, distensión abdominal, ictericia y coluria. Fue hospitalizado en la unidad de cuidados intensivos pediátricos con deshidratación moderada, ictericia, edemas, abdomen distendido y doloroso, matidez desplazable, hígado a 2 cm debajo del reborde costal derecho y lúcido. Por exámenes complementarios, se evidenció falla hepática, hepatoesplenomegalia y derrame pleural en bases. Se diagnosticó dengue grave a través de una prueba de ELISA Ig M reactivo más sobreinfección por probable peritonitis bacteriana espontánea. Se inició el tratamiento con antibióticos, furosemida, plasma fresco congelado, crioprecipitado y metamizol. Al no observarse mejoría, se optimizó el diurético y se administró albúmina humana. Mostró mejoría con disminución de ascitis, edemas, ictericia y efusión pleural; también mejora del perfil hepático y de la coagulación, además de encontrarse afebril. Presentó inesperadamente dificultad respiratoria por insuficiencia cardiaca congestiva debido a miocardiopatía dilatada según ecocardiografía; se manejó con diuréticos. Fue dado de alta en estado afebril, sin edemas y con resolución de falla hepática y trastorno de coagulación.

ABSTRACT Dengue is a viral infection which is transmitted by the Aedes aegypti mosquito and has four serotypes (DENV-1 to DENV-4). The disease triggers a variety of clinical manifestations, ranging from mild forms without warning signs to severe lifethreatening forms. We present the case of a 5-year-old boy, from the province of Callao, whose first symptoms were fever, headache and general malaise. On the third day, the child had mild abdominal pain and little vomiting; subsequently, abdominal distension, jaundice and choluria. He was admitted to the pediatric intensive care unit being alert and with moderate dehydration, jaundice, edema, distended and tender abdomen, shifting dullness and liver 2 cm below the right costal margin. Complementary tests revealed liver failure, hepatosplenomegaly and pleural effusion in the bases. Using a reactive IgM ELISA, severe dengue was diagnosed, as well as a superinfection due to probable spontaneous bacterial peritonitis. He started treatment with antibiotics, furosemide, fresh frozen plasma, cryoprecipitate and metamizole. As the child did not get better, the diuretic was optimized, and human albumin was administered. Thereafter, he got better showing decreased ascites, edema, jaundice and pleural effusion; improvement of the liver and coagulation profile; and being afebrile. He unexpectedly presented respiratory distress due to congestive heart failure caused by dilated cardiomyopathy diagnosed by echocardiography; thus, he was treated with diuretics. The patient was discharged afebrile, without edema and with resolution of liver failure and coagulation disorder.

Respuesta inmune humoral a cuatro vacunas contra el SARS-CoV-2 en profesionales de la salud

Objetivo: Describir la concentración de los anticuerpos neutralizantes detectados en el suero de profesionales de la salud que recibieron alguna de las vacunas contra el SARS-CoV-2, desarrollada por las empresas Sinopharm, Pfizer, Johnson & Johnson o el candidato vacunal de CureVac. Materiales y métodos: Investigación observacional, descriptiva, retrospectiva, de corte transversal. Se incluyeron en el estudio un total de 217 profesionales de la salud que recibieron el esquema completo de las vacunas de Sinopharm, Pfizer, Johnson & Johnson o del candidato de CureVac. A estos individuos se les había determinado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en el suero mediante la técnica de inmunoensayo por electroquimioluminiscencia (eCLIA). Se consideraron las variables edad, sexo, antecedentes de infección con el SARS-CoV-2, concentración de anticuerpos neutralizantes y tipo de vacuna administrada. Resultados: El 16,60 % de los profesionales de la salud manifestó haber tenido COVID-19 antes de haber recibido la vacunación. Ellos se inmunizaron con las vacunas de Sinopharm (74,65 %), Pfizer (12,90 %), Johnson & Johnson (5,07 %) y el candidato de CureVac (7,37 %). Independientemente de la vacuna recibida, el 42,50 % de las personas sin infección previa que recibieron la vacuna no desarrollaron anticuerpos neutralizantes, mientras que el 16,70 % de los que sí tuvieron enfermedad previa no desarrolló estos anticuerpos. La vacuna de Pfizer indujo mayor concentración de anticuerpos neutralizantes (196,27 UA/mL) en pacientes con o sin infección previa. Conclusiones: El estudio confirma que la vacunación refuerza la inmunidad contra el nuevo coronavirus en individuos con diagnóstico previo de COVID-19, y sugiere que la vacuna desarrollada por Pfizer estimula de manera más eficaz la producción de anticuerpos neutralizantes.

Objective: To describe the concentration of neutralizing antibodies in serum from healthcare professionals who received any of the SARS-CoV-2 vaccines developed by Sinopharm, Pfizer or Johnson & Johnson, or CureVac's vaccine candidate. Materials and methods: An observational, descriptive, retrospective, cross-sectional research which included 217 healthcare professionals fully vaccinated with Sinopharm, Pfizer or Johnson & Johnson's vaccines, or CureVac's vaccine candidate. The presence of anti-SARS-CoV-2 neutralizing antibodies in serum was determined in these individuals using the electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA). Variables such as age, sex, history of infection with SARS-CoV-2, concentration of neutralizing antibodies and brand of vaccine administered were considered. Results: Sixteen point six zero percent (16.60 %) of the healthcare professionals stated that they had already had COVID-19 before receiving the vaccine. They were immunized with the vaccines developed by Sinopharm (74.65 %), Pfizer (12.90 %) or Johnson & Johnson (5.07 %), or CureVac's vaccine candidate (7.37 %). Regardless of the vaccine received, 42.50 % of the individuals who had not been previously infected with SARS-CoV-2 and 16.70 % of those who had been previously infected did not develop neutralizing antibodies. Pfizer's vaccine produced the highest concentration of neutralizing antibodies (196.27 AU/mL) in patients with or without previous infection. Conclusions: The study demonstrates that vaccination boosts immunity in people previously infected with the novel coronavirus and suggests that Pfizer's vaccine produces the highest concentration of neutralizing antibodies.

Detección de anticuerpos neutralizantes en profesionales de la salud vacunados contra el SARS-CoV-2

Objetivo: Determinar la presencia y concentración de los anticuerpos neutralizantes en el suero de individuos que recibieron la vacuna contra el SARS-CoV-2 desarrollada por la empresa Sinopharm. Materiales y métodos: Investigación descriptiva y transversal. En el estudio se incluyeron 117 profesionales de la salud inoculados con dos dosis de la vacuna Sinopharm, en quienes se había detectado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 en el suero mediante la técnica de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (eCLIA). Las variables consideradas en el estudio fueron la edad, el sexo, la concentración de anticuerpos neutralizantes y el antecedente de haber tenido COVID-19. Resultados: Se evidenció el incremento significativo de la concentración de anticuerpos neutralizantes en las personas que recibieron la vacuna y tuvieron una infección previa por SARS-CoV-2 (p < 0,001) respecto a las que se vacunaron, pero no presentaron infección previa. Conclusiones: El estudio evidencia que la vacunación refuerza la inmunidad contra el nuevo coronavirus en los pacientes con diagnóstico previo de COVID-19 y sugiere la relevancia de la aplicación de una tercera dosis de esta vacuna.

Objective: To describe the presence and the concentration of neutralizing antibodies at serum of healthcare professionals inoculated with the Sinopharm anti-SARS-CoV2 vaccine. Materials and methods: Descriptive and transversal research. A total of 117 healthcare professionals inoculated with two doses of the Sinopharm vaccine having quantitative data of neutralizing antibodies at serum (detected by eCLIA) were included. Age, sex, neutralizing antibodies concentration and previous diagnostic of COVID-19 diseases were the variables. Results: A significant increase on neutralizing antibodies concentration were detected on pre- COVID-19 vaccinated persons regarding those vaccinated without previous diagnostic of the viral infection (p < 0,001). Conclusions: the study evidence that Sinopharm vaccine boost immunity against the new coronavirus on previously infected persons and suggest that a third dose of the vaccine could be relevant to boost the immune response.

Seguridad y eficacia de ivermectina en tiempos de COVID-19 / Safety and efficacy of ivermectin in times of COVID-19

RESUMEN Desde su aparición en diciembre de 2019, la infección por SARS-CoV-2 se expandió rápidamente a todo el mundo. Aproximadamente, el 80 % de pacientes con COVID-19 presentan síntomas leves a moderados, el 20 % desarrolla cuadros respiratorios graves, y alrededor del 6 % pueden requerir ventilación mecánica. En ausencia de pautas terapéuticas comprobadas, varios medicamentos ya conocidos empezaron a ser evaluados por sus probables beneficios en el tratamiento de COVID-19. Entre ellos, está el fármaco antiparasitario ivermectina, una de las avermactinas producidas por la bacteria Streptomyces avermitilis, que fue descubierta en los años setenta por el grupo del profesor Omura, en colaboración con la industria farmacéutica. Se ha demostrado que la ivermectina inhibe la interacción entre la proteína viral y el heterodímero de importina α/β1, lo que provoca la inhibición de la replicación del virus. Recientemente, este mecanismo de acción de la ivermectina frente al SARS-CoV-2 fue demostrado en células Vero/hSLAM. A la fecha, se conocen los resultados de un ensayo clínico en Argentina que comprueba la utilidad de la ivermectina en las etapas tempranas de la enfermedad; asimismo, en el mundo se registran alrededor de 40 estudios clínicos que buscan confirmar su importancia como un tratamiento costo-efectivo para COVID-19. Respecto a la seguridad, en estos años la ivermectina ha demostrado ser un fármaco bien tolerado.

ABSTRACT Since its appearance in December 2019, the SARS-CoV-2 infection spread rapidly to the whole world. About 80 % of COVID-19 patients have mild to moderate symptoms, 20 % develop severe respiratory symptoms, and about 6 % may require mechanical ventilation. In the absence of clinically proven treatment guidelines, several well-known drugs began to be evaluated in clinical trials for their likely benefits in the treatment of COVID-19. Among them is the antiparasitic drug ivermectin, one of the avermactins produced by the bacterium Streptomyces avermitilis, discovered in the seventies by Professor Omura's group in collaboration with the pharmaceutical industry. Ivermectin has been shown to inhibit the interaction between viral protein and importin α/β1 heterodimer, leading to inhibition of viral replication. This mechanism of action of ivermectin against SARS-CoV-2 was recently demonstrated in Vero/hSLAM cells. To date, the results of a clinical trial conducted in Argentina that prove the usefulness of ivermectin in the early stages of the disease are known. In addition, around 40 clinical studies, which seek to confirm the importance of ivermectin as a cost-effective treatment for COVID-19, are registered worldwide. Regarding its safety, ivermectin has proven to be a well-tolerated drug over the years.

Alternativas terapéuticas farmacológicas para COVID-19 / Therapeutic alternatives for COVID-19

RESUMEN En diciembre de 2019, China se convirtió en el centro de un brote de neumonía de causa desconocida que atrajo la atención mundial. Se trataba del nuevo coronavirus 2019 (2019-nCoV o SARS-CoV-2) que se ha expandido rápidamente. Hasta el 31 de marzo de 2020 se han reportado alrededor de 800 000 casos y 38 714 muertes en el mundo. En el Perú, se han informado 950 casos y 24 fallecidos. Se ha observado que el virus afecta con mayor frecuencia a adultos mayores, personas inmunocomprometidas o con comorbilidades. En esta revisión ofrecemos una vista panorámica de los conocimientos actuales relacionados con las alternativas terapéuticas para la COVID-19, desde fármacos con comprobada actividad antiviral que se han utilizado regularmente en otras enfermedades (arbidol, remdesivir, lopinavir/ritonavir, favipiravir) hasta medicamentos que usualmente han sido empleados como antiparasitarios (cloroquina e hidroxicloroquina) o antibacterianos (teicoplanina y azitromicina), pero que en la coyuntura actual retoman notoriedad por su posible y potencial eficacia frente a este virus. Asimismo, se resaltan los esquemas terapéuticos incluidos recientemente en la norma técnica emitida por el Ministerio de Salud en Perú (cloroquina, hidroxicloroquina e hidroxicloroquina/azitromicina). Si bien se han logrado avances importantes en la determinación de potenciales alternativas terapéuticas farmacológicas, es necesario realizar ensayos controlados aleatorizados para determinar la seguridad y la eficacia de medicamentos para el tratamiento de pacientes con COVID-19.

ABSTRACT In December 2019, China became the center of a pneumonia outbreak of unknown cause that caught the world's attention. It was the new coronavirus 2019 (2019-nCoV or SARS-CoV-2), which has rapidly spread to the rest of the world. As of March 31, 2020, around 800,000 cases and 38,714 deaths have been reported worldwide. In Peru, 950 cases and 24 deaths have been reported. The virus has been found to affect most frequently elderly people, immunocompromised individuals or those with comorbidities. In this review article, we offer a comprehensive overview of current knowledge related to therapeutic alternatives for COVID-19, from drugs with proven antiviral activity that have been regularly used in other pathologies (arbidol, remdesivir, lopinavir/ritonavir, favipiravir) to drugs that have been usually used as antiparasitic (chloroquine and hydroxychloroquine) or antibacterial agents (teicoplanin and azithromycin), but nowadays have gained notoriety because of their possible and potential efficacy against COVID-19. Likewise, the therapeutic schemes recently included in the technical standard issued by the Ministry of Health of Peru (chloroquine, hydroxychloroquine and hydroxychloroquine/azithromycin) are highlighted. Although significant advances have been achieved in determining potential therapeutic alternatives, randomized controlled trials are needed to determine the safety and efficacy of medications for the treatment of patients with COVID-19.

Agranulocitosis inducida por clozapina / Clozapine-induced agranulocytosis

RESUMEN Clozapina, actualmente, sigue siendo el gold standard para la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero solo bajo un adecuado monitoreo hematológico, porque está asociada a agranulocitosis. Clozapina se metaboliza produciendo N-desmetilclozapina (farmacológicamente activa), el N-óxido de clozapina (inactivo) y especies reactivas de oxígeno (ion nitrenio). El recuento de neutrófilos <1000 células/mm3 corresponde a un estado de neutropenia. La agranulocitosis es un estado grave de neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos <500 células/mm3. Clozapina se asocia con la agranulocitosis en aproximadamente el 0,8 % de los pacientes, y el riesgo aumenta con la edad y en mujeres. Existen dos mecanismos que explican la agranulocitosis inducida por clozapina: inmunológico (respuesta mediada por el sistema inmunitario contra neutrófilos haptenizados) y tóxico (por acción de los metabolitos N-desmetilclozapina y ion nitrenio). La farmacogenética es una herramienta valiosa para conseguir la referida medicina personalizada, al adaptar e individualizar el tratamiento basado en los marcadores genéticos de cada paciente. Numerosos estudios han demostrado una asociación potencial de la agranulocitosis inducida por clozapina con ciertos haplotipos HLA (HLA-B38, DR4, DQw3, DQB1). Luego que un paciente ha presentado agranulocitosis, se conocen tres mecanismos de reexposición a clozapina: simple, con litio y con factores estimuladores de colonias de granulocitos. Debido al riesgo de agranulocitosis, las formulaciones de clozapina están disponibles solo a través de una distribución controlada, con un registro detallado de los pacientes y con una farmacovigilancia sistematizada y obligatoria.

ABSTRACT Clozapine currently remains the gold standard for treatment-resistant schizophrenia, but only under an adequate hematological monitoring, because it is associated with agranulocytosis. Clozapine is metabolized to produce pharmacologically active N-desmethylclozapine, inactive clozapine N-oxide and reactive oxygen species (nitrenium ion). A neutrophil count < 1000 cells/mm3 corresponds to a state of neutropenia. Agranulocytosis is a severe state of neutropenia with an absolute neutrophil count < 500 cells/mm3. Clozapine is associated with agranulocytosis in approximately 0.8 % of the patients, with an increased risk in older people and women. There are two mechanisms that explain the clozapine- induced agranulocytosis: immunological (response mediated by the immune system against haptenized neutrophils) and toxic (by the action of the metabolites N-desmethylclozapine and nitrenium ion). Pharmacogenetics represents a valuable tool to achieve the so-called personalized medicine by adapting and individualizing the treatment based on the genetic markers of each patient. Several studies have shown a potential association of clozapine-induced agranulocytosis with certain HLA haplotypes (HLA-B38, DR4, DQw3 and DQB1). After a patient has presented agranulocytosis, three mechanisms of clozapine rechallenge are known: simple, with lithium and with factors that stimulate granulocyte colonies. Due to the risk of agranulocytosis, clozapine formulations are available only through a controlled distribution, with a detailed record of the patients, and with a mandatory and systematized pharmacovigilance.